Проблемы амбулаторной практики в трех измерениях. X Вейновские чтения

При лечении острых болей в спине эффективны анальгетики и НПВС. Согласно наиболее распространённой точке зрения, назначение миорелаксантов центрального действия повышает эффективность лечения, но сопровождается большим риском развития нежелательных явлений, прежде всего связанных с седативным действием препаратов.

Однако, в плацебо-контролируемом исследовании Benjamin W., Andrew A., (2015) не удалось доказать эффект от дополнительного назначения миорелаксанта центрального действия (циклобензаприна) или комбинации парацетамола с опиоидным анальгетиком (оксикодоном) при лечении напроксеном.

Для лечения хронической боли в спине предлагается более обширный арсенал препаратов, но доказательные данные клинических исследований об их пользе менее убедительны.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Выбор препарата

НПВС эффективны у пациентов с болями в нижней части спины, однако, улучшение общего состояния пациента, связанное с их использованием, незначительно. В качестве препаратов первой линии рекомендуется назначение парацетамола (ацетаминофена) или НПВС. Первый, незначительно уступая НПВС по эффективности, более дёшев и безопасен в большинстве групп пациентов (не оказывает влияния на свёртываемость крови, регуляцию артериального давления). При острой боли в спине пациентам без повышенного риска нежелательных явлений, НПВС назначаются сроком до 4-х недель. Различий эффективности отдельных препаратов НПВС в рандомизированных клинических исследованиях не показано.

Наиболее приемлемыми препаратами являются ибупрофен (200-400-600мг до 4-х раз в день), и напроксен (200-500мг х 2 раза в день), оба средства хорошо изучены и достаточно безопасны при кратковременном приёме. В нашей стране, в связи с агрессивной рекламой, распространено назначение селективных ингибиторов ЦОГ-2 — оксикамов (мелоксикам, лорноксикам), сульфонанилидов (нимесулид). Наличие на рынке большого количестве дженериков делает эти препараты доступными.

Целесообразно использование препаратов в минимальных дозах, вызывающих достаточное, с точки зрения пациента обезболивающее действие. В рекомендации по приёму препарата каждому отдельному пациенту указывать допустимый диапазон дозировок и максимальную длительность приёма. Для формирования реальных ожиданий важно информировать пациента, что чаще всего приём препаратов уменьшает боль, но не устраняет болевые ощущения полностью. В большинстве случаев, у пациентов без сопутствующих аффективных нарушений, переносимость болей в спине удовлетворительная, степень выраженности болевого синдрома умеренная.

Вопросы безопасности

Частое использование НПВС, и длительные курсы приёма препаратов придают большое значение безопасности для пациента. При кратковременном приёме актуальны риски повреждения желудочно-кишечного тракта, нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, системы крови и аллергические реакции:

Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта

Повреждение желудочно-кишечного тракта является наиболее частым осложнением приёма НПВС. Было показано, что на 1 доллар, потраченный на лечение НПВС, от 0.66 до 1.25 долларов приходится потратить на лечение осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта

Приём препаратов уменьшает защитные свойства слизистой оболочки желудка. Механизм ульцерогенного эффекта НПВС обусловлен двумя независимыми механизмами:

• местным повреждением слизистой оболочки желудка;
• системным истощением цитопротективных простогландинов. НПВС, как слабые кислоты, присутствуют в кислой среде желудочного сока в виде липофильных нейтральных молекул. Они медленно проникают в клетки эпителия желудка и накапливаются в нейтральной среде цитоплазмы. Действие препаратов способствует дезорганизации желудочного сурфактанта, нарушает состав фосфолипидов, гликолипидов и гликопротеинов эпителиальных клеток, разобщает окислительное фосфорилирование, вызывая энергетический дефицит в клетках эпителия.

В руководстве по профилактике язвенных осложнений при использовании НПВС Американской Коллегии гастроэнтерологов (Lanza FL, Chan FK, Quigley EM, Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications. Am J Gastroenterol. 2009;104(3):728.) предложена следующая модель оценки риска:

Кеторол

Препарат также предназначен для симптоматического устранения боли, жара и воспалительных процессов, но его действие обеспечивается другим активным компонентом – кеторолаком.

Вещество является производным уксусной кислоты. Через воздействие на ЦОГ обоих типов угнетает метаболизм арахидоновой кислоты и связанный с ней синтез простагландинов.

При наружном использовании ослабляет или полностью устраняет болезненность в месте обработки. В результате улучшается состояние суставов в движении и покое, исчезает утренняя скованность и подпухлость, увеличивается двигательная активность.

Препарат рекомендован для применения при умеренных и сильных болевых синдромах различного происхождения. Показания для приема:

• Боли после травм, операций
• Головная, зубная боль
• Облегчение состояния онкобольных
• Миалгия
• Артралгия
• Обострение радикулита
• Невралгия
• Боли вследствие вывихов, ушибов, растяжений.

Препарат производится в виде таблеток для перорального приема, инъекционном растворе, геле для наружной обработки.

Схема приема

• Таблетки: разовая дозировка – 10 мг, кратность приема – максимум 4 р. в день.
• Инъекции: при в/м – разовая дозировка 10-30 мг, при в/в – в дозе, рассчитанной по возрасту, весу и состоянию почек пациента. Интервал между уколами – 4 часа.
• Гель: ЛС наносится на зону поражения с 4-часовым перерывом.

Низкий риск

Нет факторов риска

НПВС отличаются по выраженности ульцерогенного действия.

Наиболее высокий риск осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта у индометацина (относительный риск {ОР} 2.25), затем, следуют напроксен (ОР 1.83), диклофенак (ОР 1.73), пироксикам (ОР 1.66), ибупрофен (ОР 1.43), и мелоксикам (ОР 1.24).

Отмечено дозозависимое действие препаратов (Richy F, Bruyere O, Ethgen O, 2004):

Ибупрофен в низких дозах (ОР 1.6, 95% доверительный интервал 0.8-3.2)

Ибупрофен в высоких дозах (ОР 4.2, 95% доверительный интервал 1.8-9.8)

Напроксен в низких дозах (ОР 3.7, 95% доверительный интервал 1.7-7.7)

Напроксен в высоких дозах (ОР 6.0, 95% доверительный интервал 3.0-12.2)

Индометацин в низких дозах (ОР 3.0, 95% доверительный интервал 2.2-4.2)

Индометацин в высоких дозах (ОР 7.0, 95% доверительный интервал 4.4-11.2)

Не включённый в данный обзор, кеторолак, также обладает выраженным гастротоксическим действием. В одном из иссследований (García Rodríguez LA, Cattaruzzi C, 1998), было показано, что риск развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у препарата в 5,5 раз превышает таковой у других НПВС. Поэтому длительность приёма препарата ограничена 5-ю днями.

В России и за рубежом препарат отпускается по рецепту.

Несмотря на возможность развития раннего гастротоксического действия, в большинстве случаев оно не проявляется в течение нескольких недель приёма препаратов. Возможность модификации факторов риска зависит от условий оказания медицинской помощи пациенту.

• Пациентам с указанием на осложнённую или неосложнённую язвенную болезнь желудочно-кишечного тракта в анамнезе показано проведение тестирования на H. pylori до назначения НПВС или аспирина. При положительном результате проводится соответствующее лечение (даже в тех, случаях, когда предполагается, что ранее развитие язв было связано с приёмом НПВС).
• Необходимо использовать минимальные дозы препаратов, курса лечения должен быть как можно более коротким.
• У пациентов со средним и высоким риском осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта показано использование селективных ингибиторов ЦОГ-2, либо НПВС в комбинации с антисекреторными препаратами: ингибиторами протонной помпы (омепразол 20мг/сут, эзомепразол 20мг/сут до 6 недель), блокаторами H2-гистаминовых рецепторов (ранитидин 150мг/сут разово на ночь, фамотидин 40мг х 2 раза в день). Обе группы препаратов уменьшают выраженность диспепсии у пациентов. Эффективность в рекомендованных дозах сходна.
• У пациентов с высоким риском осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта возможно назначение селективных ингибиторов ЦОГ-2 в комбинации с антисекреторными препаратами
• Одновременный приём аспирина с ингибиторами ЦОГ-2 полностью устраняет преимущества последних в отношении безопасности для желудочно-кишечного тракта.
• Необъяснимая анемия, железодефицит, выраженная диспепсия, признаки желудочно-кишечного кровотечения указывают на возможное развития осложнение приёма НПВС. Необходимо рассмотреть возможность выполнения эзофагогастродуоденоскопии.

Какой эффективней при зубной боли?

Всем известно: если мучает зубная боль, то лучший способ избавления от нее — это поход к стоматологу. Но бывают такие моменты, когда срочный визит откладывается на несколько часов.

Кеторол очень эффективно может помочь продержаться до визита к дантисту. Он способен быстро и надолго купировать даже сильную зубную боль. Применяют этот препарат и после посещения врача, в случаях, когда какое-то время остаются болевые ощущения после произведенных над зубом манипуляций.

При этом следует помнить, что Кеторол очень коварен и длительное применение может спровоцировать визит не к стоматологу, а к хирургу из-за образовавшейся язвы желудка. Тем у кого есть хронические проблемы с желудком или кишечником, нужно соблюдать крайнюю осторожность даже с разовыми дозами.

Найз также возможно применять при зубной боли (об этом свидетельствуют показания в инструкции). Однако, как уже говорилось выше, к приоритетам этого препарата быстрое устранение острой боли не относится. Эффект будет непродолжительным, когда боль слабая или средняя. Сильную боль он может только притупить. Отзывы свидетельствуют, что на некоторых людей он не действует вообще.

Среди потребителей иногда можно встретить мнение, что благодаря сильному противовоспалительному эффекту, можно затормозить развитие пульпита или периодонтита и избежать визита к стоматологу. Такое мнение ошибочно. Как правило, эти заболевания инфекционной природы, поэтому на течение патологического процесса препарат не повлияет.

Таблица 1 Рекомендации по профилактике осложнений, связанных с приёмом НПВС

Ещё одним препаратом, оказывающим достаточное гастропротективное действие является синтетический простагландин E1 — мизопростол, однако его использование ограничивается высокой стоимостью.

Защитное действие антагониста Н2-гистаминовых рецепторов — фамотидина, было доказано только в сочетании с ибупрофеном. Был создан комбинированный препарат, который в настоящее время не доступен в России. Однако, оба его компонента можно купить и принимать по отдельности. Они доступны по цене.

Необходимо сообщить пациенту, что даже несмотря на интенсивную боль в спине, его здоровью не угрожает опасность. У подавляющего большинства пациентов прогноз благоприятный: в течение 3-х месяцев более 90% пациентов не обращаются повторно за медицинской помощью.

Менее значимы осложнения со стороны мочевыделительной и центральной нервной системы, гепатотоксическое действие препаратов:

Нежелательные явления со стороны мочевыделительной системы

Все НПВС могут оказывать нефротоксическое действие. При приёме препаратов этой группы возможно развитие следующих видов осложнений: Развитие острой почечной недостаточности в связи со спазмом сосудов почек. Также возможны другие механизмы повреждения органа. НПВС вызывают умеренное усиление артериальной гипертензии, снижают эффективность антигипертензивных препаратов, могут вызывать электролитные нарушения (гиперкалиемия, гипонатриемия и отёки). Приём НПВС сопровождается повышением риска рака почек.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

Все НПВС, как селективные, так и неселективные, повышают риск развития сердечно-сосудистых осложнений: клинических проявлений ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, повышения артериального давления, развития фибрилляции предсердий. Наиболее низкий риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у напроксена. (Daniel H Solomon, MD, 2015). НПВС взаимодействуют со всеми классами антигипертензивных препаратов, кроме антагонистов кальция, снижая их эффективность. При их использовании возможно повышение артериального давления у пациентов (White WB. 2007). Вопросы безопасности более актуальны для пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (пожилой возраст, длительное течение гипертонической болезни, постоянный приём антигипертензивных препаратов, сахарный диабет), у пациентов с низким риском они не ограничивают назначение препаратов этой группы.

Нежелательные явления со стороны системы крови

Нейтропения является редким осложнением приёма НПВС и развивается у менее, чем 1% пациентов, не установлено каких либо факторов риска развития данного состояния и ассоциации с приёмом отдельных препаратов из данной группы. Антитромбоцитарное действие связано с угнетением ЦОГ-1, что приводит к уменьшению продукции тромбоксана А2. Необходимо избегать приёма НПВС у пациентов с тромбоцитопенией (менее 50 х 109/л). Перед проведением операции препараты должны быть отменены за 3-5 сроков полувыведения. В отношении большинства НПВС — антитромбоцитарное действие устраняется спустя 3 дня после отмены. Антитромбоцитарное действие ибупрофена устраняется через 24 часа после отмены препарата. Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 оказывают на тромбоцитарный гемостаз незначительное воздействие. Одновременный приём НПВС и аспирина может уменьшать антитромбоцитарное действие последнего. Взаимодействие с варфарином приводит к существенному повышению МНО при одновременном приёме. Требуется более частый контроль показателя.

Аллергические и псевдоаллергические реакции

Псевдоаллергические реакции, связанные с угнетением ЦОГ-1 могут быть вызваны приёмом аспирин и всех («перекрёстных») НПВС, ингибирующих ЦОГ-1: Пироксикам, Индометацин, Ибупрофен, Напроксен, Кетопрофен, Диклофенак, Кеторалак, реже препаратами со слабо выраженными свойствами ингибиторов ЦОГ-1 — парацетамолом; и ещё реже при использовании препаратов, избирательно ингибирующих ЦОГ-2 нимесулида, коксибов, оксикамов, в отношении этих препаратов отмечено дозозависимое действие. Аллергические реакции на НПВС развиваются в виде ангионевротического отёка, крапивницы или анафилаксии. Возможны перекрёстные реакции на близкие по химической структуре препараты. При развитии псевдоаллергических и аллергических реакций на какой либо из НПВС, необходимо избегать приёма всех препаратов этой группы, в качестве альтернативы используется парацетамол в разовой дозе не более 650мг.

Нежелательные явления со стороны органов дыхания

При приёме аспирина и других неселективных блокаторов ЦОГ-1 возможно развитие бронхспазма, декомпенсация течения бронхиальной астмы и других обструктивных поражений бронхов воспалительного генеза.

Нежелательные явления со стороны гепато-билиарной системы

Случаи развития печёночной недостаточности при приёме НПВС достаточно редки (3,7 на 100 000 пациентов, принимающих препараты этой группы). Транзиторные незначительные повышения активности печёночных ферментов (менее 3-х верхних границ нормы) не являются прогностическими признаками развития острой печёночной недостаточности, связанной с действием НПВС. Ибупрофен является наиболее безопасным НПВС, при использовании препарата в крупных исследованиях не было показано тяжёлых повреждений печени. Наряду с парацетамолом и аспирином, препарат является одним из наиболее продаваемых в Мире безрецептурных препаратов. Новые НПВС, селективные ингибиторы ЦОГ-2, оксиками и коксибы обладают относительно низким риском токсического действия. В редких случаях пироксикам может вызвать тяжёлое повреждение печени.

Препарат Нимесулид был изъят из продажи в ряде стран (Япония, Финляндия, Турция, Израиль, Индия, Шри-Ланка, а позднее — Ирландии), никогда не поступал в продажу в США и Великобритании, в связи с выраженным гепатотоксическим действием в серии клинических наблюдений, однако различные эпидемиологические исследования не подтверждают этой информации.

Европейское агентство лекарственных средств (ЕАЛС [ЕМЕА]) рекомендует только кратковременное использование препарата (15 дней), в дозе не превышающей 200мг/сут (100мг х 2 раза в сутки) у взрослых. С учётом всех полученных данных Агентство считает, что потенциальная польза от препарата, при соблюдении ограничений, перевешивает потенциальный риск.

Экономическая целесообразность контроля активности печёночных ферментов у пациентов, принимающих НПВС, не установлена.

В случае повышения активности более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, снижения концентрации сывороточного альбумина, повышения МНО необходимо предположить гепатотоксическое действие НПВС.

Нежелательные явления со стороны кожи

Риск развития токсического эпидермального некролиза и синдрома Стивенс-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема) при приёме НПВС составляет 1 на 100 000. Наиболее высокий риск при приёме пироксикама, наиболее низкий — при приёме диклофенака и ибупрофена.

Нежелательные явления со стороны нервной системы

У пожилых пациентов, принимающих НПВС, особенно индометацин, может отмечаться ухудшение когнитивных нарушений и развитие психоза. Приём ибупрофена и напроксена ассоциирован с развитием асептического менингита. У небольшой части пациентов приём НПВС сопровождается развитием шума в ушах. Осложнение обратимо после отмены препаратов.

Резюме

1. НПВС являются сравнительно безопасной группой препаратов,
2. Большая часть нежелательных явлений развивается только при длительном приёме препаратов.
3. Наиболее приемлемыми препаратами являются ибупрофен (200-400-600мг до 4-х раз в день), и напроксен (200-500мг х 2 раза в день), оба средства хорошо изучены и достаточно безопасны если назначаются короткими курсами (2-4 недели).
4. Ввиду сходной эффективности всех доступных средств, выбор в каждом отдельном случае определяется профилем безопасности препарата и его стоимостью.
5. При назначении, показана оценка риска развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистых осложнений у каждого пациента. Частота первых в большей степени усиливается приёмом неселективных НПВС, вторых — НПВС, селективных ингибиторов ЦОГ-2.
6. В связи с тем, что НПВС обладают антиагрегантным действием, и их приём сопровождается риском развития тромбоцитопении, до начала лечения показано выполнение общего анализа крови.
7. Контроль активности печёночных ферментов при лечении НПВС каждому пациенту не требуется. Печёночные пробы могут быть выполнены при исходном повреждении печении или при обоснованном подозрении на острое повреждение.
8. У пациентов с противопоказаниями к назначению НПВС (сочетание высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта) целесообразно использование Парацетамола в дозе 200-400мг до 2-х раз в день, курсом до 4-х недель. Другой альтернативой НПВС является препарат флупиртин (Катадолон). И парацетамол и катадолон при длительном приёме, особенно у пожилых пациентов, могут оказывать гепатотоксическое действие, в том числе, вызывать тяжёлые повреждения печени. 9 февраля 2021 года комитет по оценке фармаконадзорных рисков (PRAC) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) рекомендовал отозвать регистрационное удостоверение флупиртина поскольку, несмотря на соблюдение мер осторожности, приём препарата сопровождался в отдельных случаях серьёзными повреждениями печени.

Таблица 2 Рекомендации по выбору препаратов при боли в спине

Что сильнее?

Кеторол относятся к сильнодействующим препаратам. Может назначаться для купирования серьезных болевых синдромов и считается одним из самых мощных среди ненаркотических анальгетиков. Может обезболить быстрее и сильнее оппонента.

Отличие Найза в том, что он лучше может снять воспаление, а в плане риска возникновения побочных явлений он однозначно безопаснее благодаря селективному воздействию.

В интернете можно найти множество диаметрально противоположных отзывов от потребителей об этих препаратах. Восприятие боли субъективно, тяжесть болезни различается, отношение стандартной дозы к весу человека тоже неодинаковы и т.д. Плюс еще множество других факторов, которые не позволят дать объективной оценки.

Миорелаксанты центрального действия

По данным систематических обзоров показана большая эффективность комбинированного лечения НПВС и миорелаксантами центрального действия по сравнению с монотерапией НПВС. Использование миорелаксантов сопровождается увеличением частоты нежелательных явлений, прежде всего, общей заторможенности и сонливости. Наиболее изученным препаратом является тизанидин. Препарат используется в дозах 2-4мг х 2 раза в день. Наиболее частые нежелательные явления — седативное действие и развитие гипотензии.

Сходный эффект оказывают бензодиазепиновые транквилизаторы. Препараты этой группы могут быть использованы в условиях стационара, чтобы усилить действие НПВС.

Механизм действия НПВС

Действие обезболивающих препаратов основано на подавлении ЦОГ.

ЦОГ расшифровывается, как циклооксигенза. Название сложно читается, но смысл его относительно прост. ЦОГ — это группа ферментов, которые отвечают за образование воспалительных медиаторов. Если заблокировать этот фермент, то устраняются симптомы воспаления и боли.

Выделяют ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3. Циклооксигенза 1-го типа постоянно вырабатывается в здоровом организме, выполняя защитные функции. Одна из этих функций-выработка защитной слизи в желудке. ЦОГ-2 организм вырабатывает в условии болезни, например при воспалительных процессах.

Если лекарство действует выборочно на ЦОГ-2, препарат называют селективным. Препараты, которые угнетают и ЦОГ-1, и ЦОГ-2 считаются неселективными.

Неселективные средства вызывают больше побочных эффектов и имеют больше противопоказаний.