Описание препарата ФЛУКОНАЗОЛ (FLUCONAZOLE)

КАНДИДОЗ ПИЩЕВОДА

Кандидоз — инфекционное заболевание слизистых оболочек, кожи и внутренних органов, вызванное дрожжеподобными грибами рода Candida. Кандидоз пищевода (КП), являющийся проявлением висцерального кандидоза, занимает видное место среди инфекционных поражений пищевода. В последние годы прослеживается тенденция нарастания частоты КП, особенно у пациентов с нарушением иммунитета. Рост кандидозной инфекции в значительной степени обусловлен увеличением количества больных с ВИЧ-инфекцией, успехами в трансплантологии и иммуносупрессивной терапии, бесконтрольным использованием антибиотиков. КП встречается у 0,7-1,5% больных гастроэнтерологического профиля [5, 6].

Проблема тяжелых грибковых инфекций, вызываемых оппортунистическими патогенами, состоит в том, что они трудно поддаются лечению и могут приводить к летальному исходу. Было обнаружено, что смертность при инвазивных кандидозных инфекциях составляет 34% [16].

Этиопатогенез. Различные виды Candida представляют собой наиболее часто встречающийся пищеводный патоген, прежде всего это касается Candida albicans, иногда встречаются C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata, C. lusitania и C. krusei. Эти микроорганизмы являются нормальными компонентами оральной флоры, и их рост сдерживается бактериальными комменсалами. Заражение грибами типа Candida, которые широко распространены в окружающей среде, происходит эндогенным или экзогенным путем. Эндогенное заражение связано с активированием грибов-сапрофитов; экзогенное инфицирование может произойти при прямом контакте с носителями инфекции или из окружающей среды. Если организм хозяина не ослаблен, многие грибы не проявляют своих патогенных свойств. Исследования последних лет показали, что источником диссеминации грибов служит кишечник, а кандидоз полости рта, гениталий, пищевода является проявлением системного кандидоза. Вероятность развития системного поражения зависит как от свойств самого микроорганизма (их количества, вирулентности, генетической и видовой неоднородности популяции), так и от состояния макроорганизма, особенно его иммунной системы, алиментарного статуса и абдоминального кровотока [3, 17].

Благоприятные условия для развития инфекционного процесса создают различные нарушения физиологических, анатомических и иммунологических механизмов защиты организма. В качестве факторов, провоцирующих возникновение эзофагеального кандидоза, можно назвать использование антибиотиков, ингаляционных или инъекционных кортикостероидов, антацидную терапию или гипохлоргидрическое состояние, сахарный диабет, алкоголизм, последствия интоксикации, недоедание, пожилой возраст, нарушение моторики пищевода или пищеводную обструкцию, трансплантацию органов и костного мозга, энтеральное и особенно парентеральное питание и др. Ослабление иммунной системы может привести к возникновению кандидозной инфекции. При сахарном диабете повышенный уровень глюкозы в крови способствует росту грибов, так как гипергликемия ослабляет функцию гранулоцитов. Гипофункция паращитовидных желез и надпочечников приводит к нарушению кальциево-фосфорного обмена, что вызывает скрытую спазмофилию пищевода, тем самым снижая его местные защитные возможности [9]. Нарушения нутритивного статуса из-за недостатка белка в организме и низкой калорийности пищи влияют на состояние иммунной системы и создают предпосылки для развития кандидоза [3]. К факторам риска заболевания кандидозом относится снижение кислотности желудочного сока (рН 7,4 является оптимальной для роста грибов Candida, а при сдвиге рН до 4,5 рост грибов полностью угнетается) [3, 4, 7].

Патологические проявления КП разнообразны. Сначала пораженные участки пищевода имеют вид отдельных беловатых или желтоватых очажков, приподнятых над слизистой оболочкой. Позднее эти очажки могут сливаться, образуя плотные налеты с внедрением гриба в подслизистую оболочку или псевдомембранозные наложения с проникновением гриба в мышечную оболочку и сосуды [9]. Пленки, образующиеся на слизистой пищевода в особенно тяжелых случаях, могут почти полностью закрывать просвет пищевода. Налет состоит из слущенных эпителиальных клеток, которые смешиваются с грибками, клетками воспаления и бактериями. Микроскопическое исследование позволяет выявить равномерно окрашенные дрожжеподобные клетки и нити мицелия грибов Candida [9]. Истинное язвообразование наблюдается нечасто и в большинстве случаев отмечается у иммуносупрессированных больных с гранулоцитопенией [29]. Иногда возникает некроз стенки пищевода и развивается флегмонозное воспаление пищевода и средостения, что может стать одной из причин смерти больного [1].

Существует морфологическая классификация, согласно которой все случаи КП подразделяются на три группы в зависимости от степени тяжести процесса, то есть в зависимости от глубины поражения его стенки: 1-я группа — отдельные беловатые налеты с внедрением псевдомицелия гриба между эпителиальными клетками; 2-я группа — пленчатые налеты, сливающиеся между собой и образующие обширные поля, при этом нити псевдомицелия прорастают не только слизистую, но и подслизистую оболочку; 3-я группа — псевдомембранозные наложения, сочетающиеся с глубокими изменениями, при которых нити гриба глубоко проникают в толщу мышечной ткани [10].

Клинические проявления и осложнения. Симптомы заболевания практически отсутствуют у 25-30% пациентов, страдающих КП, особенно у иммунокомпетентных лиц. Тем не менее большинство пациентов предъявляют жалобы, связанные с поражением желудочно-кишечного тракта. Наиболее типичные клинические проявления КП — дисфагия и несколько реже одинофагия. Степень выраженности пищеводных симптомов колеблется от умеренного затруднения при глотании до резко выраженной боли, результатом чего являются неспособность принимать пищу и развитие вторичной дегидратации. При тяжелой одинофагии возможно наличие других причин или коинфекции, особенно у больных со СПИДом. Гораздо реже больные могут жаловаться на загрудинные боли, не связанные с глотанием, изжогу, тошноту, иногда рвоту с выделением пленок (псевдомембран), снижение аппетита и веса, появление жидкого стула со слизью (см. рисунок) [4, 9, 29].

При КП может быть полезно физикальное исследование. Приблизительно две трети пациентов со

СПИДом и пищеводным кандидозом имеют кандидозный стоматит. КП наблюдается у больных с хроническим слизисто-кожным кандидозом, который относится к тяжелым формам кандидозной инфекции и чаще наблюдается при дисфункции надпочечников и околощитовидных желез [29].

Осложнения пищеводного кандидоза наблюдаются редко. Эзофагеальное кровотечение может наблюдаться при тяжелом течении болезни, сопровождающемся образованием эрозий, язв, и ассоциироваться с коагулопатией; возможно развитие перфорации. Описана вторичная обструкция просвета мицетомой. Редко возникает некроз с развитием флегмонозного воспаления пищевода и средостения [1]. В тяжелых случаях специфический эзофагит может осложниться развитием кандидамикозного сепсиса [6].

Диагностика. Подозрение на пищеводный кандидоз должно возникнуть у любого больного при наличии факторов риска развития пищеводной инфекции и жалоб на дисфагию и одинофагию. Наличие кандидозного стоматита подтверждает этот диагноз, но при его отсутствии поражение пищевода также не исключается.

Рентгенография пищевода с использованием бария обычно применяется для начальной оценки перед проведением эндоскопии. Однако на ранних стадиях кандидозного эзофагита рентгенологическое исследование пищевода не имеет большого диагностического значения, так как оно отражает лишь неспецифические изменения, общие для всех эзофагитов [2]. Классическими рентгенологическими признаками острого эзофагита, вызванного Candida spp., являются линейные или неправильной формы дефекты наполнения с четкими краями. При тяжелом течении кандидозного эзофагита происходит слияние повреждений, из-за чего большие дефекты наполнения иногда образуют скопления в виде гроздьев винограда [2]. Пищевод при этом приобретает «косматый» («ворсистый») вид, симулируя ульцерацию [25]. Наличие больших, хорошо очерченных язв не является признаком кандидозного эзофагита. Могут наблюдаться нарушение моторики и сужение просвета пищевода за счет псевдомембран. Следует помнить о том, что нормальная рентгенограмма пищевода с использованием бария не исключает пищеводного кандидоза. Из-за тяжелой одинофагии больной не сможет выпить барий, что затрудняет рентгеногрфию пищевода [29].

Более информативным для диагностики кандидозного эзофагита считается рентгенологический метод двойного контрастирования, эффективность которого достигает 70% [26].

Цитологическая щетка и баллонный катетер используются для быстрой диагностики пищеводных инфекций без эндоскопии. Эти инструменты могут быть легко введены через носовые ходы или рот сквозь защитный зонд, который предотвращает контаминацию. Материал, полученный на защищенной щетке или баллонном катетере после того, как они будут изъяты из пищевода, оценивается цитологически и культурально. Методика с использованием защищенных щеток имеет чувствительность 88% и специфичность почти 100% [26].

Цитологический метод предполагает окраску мазков-отпечатков или осадка смыва с цитологической щетки в поисках активных форм Candida — почкующихся дрожжевых клеток, псевдомицелия и мицелия. Культуральный метод предполагает помещение исследуемого материала на обогащенную глюкозой среду Сабуро или другие среды, чтобы затем по характеру образующихся колоний судить об этиологии инфекционного процесса в пищеводе.

Эндоскопическое исследование пищевода — наиболее чувствительный и специфический метод диагностики пищеводного кандидоза. Эндоскопическая картина КП характеризуется чаще всего наличием легко снимающихся фибринозных рыхлых наложений белого или желтого цвета, под которыми обнаруживается легкоранимая и/или отечная слизистая. Реже наблюдаются катаральный и эрозивно-язвенный эзофагит [19]. Candida spp. редко вызывает истинное язвообразование. Наличие язвы при кандидозном эзофагите нередко служит признаком дополнительного патологического процесса в пищеводе [29]. Существуют различные эндоскопические классификации пищеводного кандидоза (табл. 1 и 2).

В ходе эндоскопии пораженные участки слизистой могут быть подвергнуты щеточной биопсии для цитологического исследования или биопсии для гистологической диагностики. Когда эндоскопически идентифицируются язвы, многократное проведение биопсии помогает исключить наличие сосуществующих патологических процессов. Цитологическое исследование материала, полученного с помощью браш-биопсии, имеет более высокую ступень чувствительности, чем гистологическое исследование образцов биопсии при умеренном поверхностном кандидозе, потому что микроорганизмы могут быть вымыты с поверхности ткани при обработке биопсийного материала [19]. В редких случаях позитивная цитология при наличии отрицательной гистологии указывает на то, что речь идет скорее о колонизации, чем об инфекции. При более тяжелом кандидозном поражении пищевода наибольшее диагностическое значение имеет гистологическое исследование биоптатов слизистой с использованием специальной окраски на нейтральные мукополисахариды по Шиффу PAS (ШИК-реакция) или по Gomori гексаметилентетрамином серебра. Только гистологическое исследование демонстрирует инвазию мицелия или псевдомицелия гриба в глубь ткани пищевода.

Кожное тестирование и серологические тесты малоинформативны для диагностики пищеводного кандидоза.

Лечение. Существует множество пероральных и внутривенных медикаментов, которые используются для лечения кандидозного эзофагита. Несмотря на относительно широкий выбор препаратов, лечение КП является актуальной проблемой, так как некоторые лекарственные средства недостаточно эффективны, другие имеют серьезные побочные эффекты; кроме того, в настоящее время отмечается рост резистентности к антигрибковым препаратам.

При лечении КП первоначально должна быть назначена пероральная терапия, внутривенное введение используется лишь в случае рефрактерного течения заболевания или если имеются противопоказания к пероральному использованию медикаментов. Больным с умеренной степенью тяжести заболевания и минимальным нарушением иммунитета необходим сокращенный курс терапии с использованием системных абсорбируемых лекарственных препаратов типа орального азола. Иммунокомпрометированных больных после трансплантации и больных СПИДом с КП лучше лечить более длинными курсами азола. У пациентов с гранулоцитопенией, когда имеется существенный риск диссеминации Candida инфекции, оправданно использование внутривенных препаратов системного действия (азолов, амфотерицина B) [29].

Арсенал современных противогрибковых средств достаточно широк. Для лечения пищеводного кандидоза используют антигрибковые препараты нескольких групп. Наиболее эффективны препараты из группы азола. Перорально используют невсасывающиеся азолы (клотримазол, миконазол); однако более эффективны препараты системного действия из этой группы (кетоконазол, флуконазол и итраконазол). Эти препараты, подобно другим из группы азола, изменяют проницаемость клеточной мембраны грибов посредством цитохром P450 (CYP)-зависимого вмешательства в биосинтез эргостерола, что приводит к повреждению грибной клетки и ее смерти. Новые триазолы (итраконазол и флуконазол) имеют большее аффинное подобие, чем имидазолы (миконазол и кетоконазол) для грибных CYP-энзимов [14]. Хотя другие средства, такие, как миконазол, клотримазол и нистатин, могут быть использованы для лечения кандидозного стоматита, а также для профилактики пищеводного поражения, эти лекарственные средства менее эффективны в качестве основной группы препаратов для терапии КП [24].

Клотримазол и миконазол — препараты имидазолового ряда. В настоящее время выпускаются клотримазол в таблетках и миконазол для перорального применения. Однако они не всасываются в желудочно-кишечном тракте. Эти препараты могут использоваться при легком кандидозном поражении пищевода у лиц без иммунодефицита.

Кетоконазол (низорал, ороназол) является производным имидазола и при ежедневном приеме в дозе от 200 до 400 мг дает хороший эффект в лечении пищеводного кандидоза. У больных СПИДом, которым обычно требуются более высокие дозы кетоконазола, дневная доза может быть увеличена, если не возникает тошноты, до максимальной (800 мг). Кетоконазол хорошо проникает в различные органы и ткани, но плохо — через гематоэнцефалический барьер. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, но для оптимального всасывания требуется кислая среда. При желудочной гипохлоргидрии и использовании антацидных средств его биодоступность уменьшается. Для улучшения всасывания кетоконазол следует принимать за 2 часа до приема противоязвенных препаратов. Приблизительно у 10-25% больных СПИДом наблюдается снижение желудочной кислотной секреции. Кетоконазол же может вызвать временную блокаду синтеза тестостерона и кортизола [6, 8, 29].

Итраконазол (споранокс) относится к группе триазолов, подобно кетоконазолу, назначается в дозе 200 мг в день. Дальнейшее увеличение дозы удлиняет период полураспада препарата и повышает его эффективность. Всасывание интраконазола уменьшается при снижении pH желудочного сока [23]. Кетоконазол и итраконазол метаболизируются в печени и выделяются с желчью. Период полураспада этих двух препаратов составляет от 7 до 10 часов и от 24 до 42 часов соответственно [14]. Коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью не требуется.

Флуконазол (дифлюкан, дифлазон, форкан, флюкостат — отечественный флуконазол) представляет собой водорастворимый триазол и назначается в дозе 100 мг в день. Флуконазол — это препарат, всасывание которого не зависит от pH желудочного сока и который значительно более эффективен при лечении пищеводного кандидоза при СПИДе, чем кетоконазол (200 мг ежедневно) [21]. Флуконазол доступен для перорального и внутривенного применения. Он минимально метаболизируется и выделяется неизмененным с мочой. Флуконазол отличается высоким тканевым тропизмом и не влияет на синтез андрогенов, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. В отличие от кетоконазола и интраконазола он хорошо растворим в воде и минимально связывается белком. Препарат обладает длительным периодом полураспада (приблизительно 30 часов, если не нарушена функция почек, а наличие пищи или гипохлоргидрия не изменяют всасывание), что позволяет принимать его один раз в сутки. Показано, что введение флуконазола улучшает иммунные показатели по Т- и В-системам [18]. И флуконазол, и итраконазол можно принимать перорально в виде растворов. Эти формы могут быть более эффективны, чем таблетки, потому как усиливают локальный эффект и улучшают всасывание.

Неблагоприятные воздействия кетоконазола, флуконазола и итраконазола прежде всего зависят от дозировки и проявляются в виде тошноты, гепатотоксичности, замедления продукции стероидов и метаболизма циклоспорина [14]. В редких случаях кетоконазол может вызывать фатальный гепатит [12]. Незначительное увеличение аминотрансфераз — общий побочный эффект для всех трех препаратов, однако это не должно служить оправданием для их отмены. Влияние на стероидогенез наиболее выражено у кетоконазола. Обратимое замедление гонадального и надпочечного синтеза стероидов под воздействием кетоконазола может наблюдаться, когда доза превышает 400 мг в сутки [27]. В рекомендуемых дозах флуконазол и итраконазол не влияют на стероидогенез. В результате воздействия на печеночные микросомальные ферменты все три азола ингибируют метаболизм циклоспорина, что приводит к увеличению уровня циклоспорина в крови; этот эффект наиболее ярко выражен у кетоконазола [14].

Другая основная группа противогрибковых средств — антибиотики полиены, представленные амфотерицином и нистатином. Эти препараты необратимо связываются со стеролами в грибковых клеточных мембранах, тем самым изменяя свойства проницаемости мембраны, нарушая ее барьерную функцию и вызывая клеточную смерть. Нистатин (антикандин, микостатин, фунгицидин) практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте. Он используется для лечения кандидозного стоматита, но менее эффективен при поражении пищевода. Кроме того, эффективность, безопасность и легкость применения производных азола позволяют рассматривать нистатин в качестве средства терапии второго ряда. Амфотерицин В (амфостат, фунгизон) — единственный полиеновый антибиотик для парентерального введения. Он не всасывается в желудочно-кишечном тракте, применяется внутривенно капельно, хорошо проникает в различные органы и ткани, выделяется из организма почками. Период полувыведения составляет 24-48 часов, однако при систематическом применении может возрастать до 15 дней вследствие кумуляции в тканях [8]. Хотя амфотерицин B является наиболее эффективным препаратом, использующимся для лечения системных микозов, но из-за серьезных побочных эффектов его применение в лечении КП ограничено. Среди побочных эффектов амфотерицина можно выделить нейротоксичность, гематоксичность, нефротоксичность, местно-раздражающее действие (флебиты), аллергические реакции, диспептические расстройства, лихорадку и др. [8]. Наиболее неблагоприятным побочным эффектом, возникающим вследствие длительного использования амфотерицина, является нефротоксичность, которая обычно обратима. Этот препарат теперь доступен в виде раствора для перорального применения и пастилок. У больных с КП, которые резистентны к лечению флуконазолом или другими азолами, эффективными могут быть низкие дозы амфотерицина B, вводимого внутривенно (от 10 до 20 мг в день). Общая доза препарата для лечения пищеводного кандидоза составляет от 100 до 200 мг [29].

Флуцитозин — препарат с узким спектром противогрибковой активности, который действует благодаря вмешательству в трансляцию РНК. Он включается в клетки гриба, где превращается в 5-фторурацил и ингибирует тимидилат-синтетазу. Этот пероральный препарат, который назначается в дозе от 50 до 150 мг/кг в день каждые 6 часов, может быть использован в комбинации с амфотерицином B, но он не должен применяться в качестве монотерапии, потому что грибы быстро становятся к нему резистентными. Кроме того, монотерапия флуцитозином оказывается лишь умеренно эффективной [12].

Новейшим классом противогрибковых препаратов являются кандины, вмешивающиеся в синтез грибковой стенки. Они эффективны в отношении большинства видов Candida, в том числе C. krusei. Первые исследования показали, что капсофунгин, представляющий эту группу препаратов, оказался столь же эффективен при КП, как и амфотерицин В [16].

При лечении больных КП следует учитывать наличие резистентности, которая из-за широкого применения азолов в настоящее время значительно возросла. При развитии резистентности часто бывает полезно увеличить дозу азола. Если этого оказывается недостаточно, переходят на другой препарат из этой группы или используют пероральный раствор итраконазола [13], который нужно назначать в более высоких дозах из-за часто наблюдающейся перекрестной резистентности. Когда высокой дозы (то есть 400 мг ежедневно) флуконазола недостаточно, переходят на внутривенное введение амфотерицина B, при этом результат достигается в 90% случаев. Резистентность к амфотерицину наблюдается редко [29].

В табл. 3 представлено лечение кандидозного эзофагита в зависимости от функции лимфоцитов и гранулоцитов.

При лечении кандидозного эзофагита у больных СПИДом препаратами первого ряда являются кетоконазол и флюконазол, причем предпочтение следует отдавать флюконазолу. Из-за лучшей переносимости он прежде всего показан пациентам, находящимся на поздней стадии болезни, которые имеют много сопутствующих заболеваний. При нарушении глотания могут применяться парентеральные формы флуконазола. При неэффективности препаратов первого ряда используют лекарственные средства из группы резерва (амфотерицин В, итраконазол), которые более токсичные и/или более дорогие. Этиотропная терапия кандидоза пищевода, кроме основного курса лечения, требует проведения поддерживающего лечения, которое может быть пожизненным (табл. 4) [4].

Лечение кандидоза на фоне тяжелого иммунодефицита и лейкопении — задача сложная. Наряду с антигрибковой терапией актуально восстановление пула нейтрофильных лейкоцитов и их функциональной активности, так как нейтрофильные лейкоциты являются одним из основных звеньев механизма защиты от Candida spp. Предлагается в качестве дополнительного средства при лечении кандидозной инфекции на фоне нейтропении использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, который сокращает дефицит миелопероксидазы в нейтрофильных лейкоцитах и усиливает их кислородозависимую антикандидозную активность [7]. Получен хороший эффект от эндоскопического введения больным КП концентрата гранулоцитов и высокоинтенсивного импульсного лазерного излучения, что улучшает иммунные функции [5].

Таким образом, для достижения успеха у больных с тяжелыми грибковыми инфекциями, в том числе с кандидозом, целесообразен комплексный подход к диагностике и лечению. Повышению выживаемости будет способствовать оперативная диагностика с последующими подбором эффективной специфической противогрибковой терапии и проведением лечебных мероприятий, направленных на повышение числа гранулоцитов и стимуляцию фагоцитоза [16].

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию

Показания, побочные действия и противопоказания к приему Флуконазола

В инструкции от производителя указаны отдельные патологии, при которых назначается препарат. Список представлен:

• различными формами инвазивного кандидоза;
• поражением слизистого покрова ротовой полости, глотки и пищевода грибками;
• кандидурией, хроническим атрофическим и кожно-слизистым кандидозом, появляющимся у больных с зубными протезами;
• неинвазивными поражениями бронхолегочного отдела;
• генитальной грибковой инфекцией, включая острую вагинальную форму и обострения;
• дерматомикозами с поражением тела, области стоп и паха;
• онихомикозами, отрубевидным лишаем.

Флуконазол показан пациентам для профилактики обострений хронической грибковой инфекции. Может использоваться для предупреждения болезни у людей, проходящих лучевую или цитостатическую терапию.

Список противопоказаний включает:

• индивидуальную непереносимость компонентного состава;
• лечение Терфенадином, Астемизолом;
• детский возраст, до четырех лет.

Повышенная осторожность при терапевтических процедурах Флуконазолом нужна пациентам:

• с почечной, печеночной недостаточностью;
• сыпью, возникшей на фоне поверхностного поражения грибком;
• органическими патологиями сердца;
• при прохождении терапии медикаментами, влияющими на электролитный баланс и равномерность сердечных сокращений.

Флуконазол не применяется в периоде беременности и при грудном вскармливании. Достоверных сведений о безвредности лекарства нет – во время клинических исследований данная группа пациентов не затрагивалась. При терапии женщинам необходимо использовать надежные средства контрацепции.

При лечебных манипуляциях у ряда больных возникают следующие побочные реакции:

• нарушения стула, неприятные ощущения в области живота;
• приступы тошноты, головной боли;
• усиленное газообразование, дерматологические сыпи;
• анафилаксия, гепатотоксические эффекты;
• слабость, утомляемость, лихорадочные состояния;
• повышенное потоотделение, гепатит, желтуха;
• анемия, крапивница, отечность лица;
• нарушения сна с бессонницей, непроизвольное дрожание мышц;
• изменение вкуса, навязчивый зуд, отек Квинке.

При возникновении нестандартных реакций пациент должен сообщить о них лечащему врачу. Специалист пересмотрит схему терапии и подберет более подходящий медикамент.

В настоящее время проблема микотических заболеваний приобретает важное социальное значение. Повышение заболеваемости микозами связано со многими факторами, в первую очередь с активным применением в медицинской практике антибактериальных препаратов, что, несомненно, увеличивает не только число развития кандидоза, но и микозов, вызываемых мицелиальными грибами. Также этому способствует применение цитостатиков, кортикостероидов и других препаратов, обладающих иммуносупрессивными свойствами. Развитию микоза способствует совокупность многих причин, связанных с урбанизацией современной жизни населения [1—4].

Широкое распространение грибов в природе, их постоянное присутствие как в окружающей среде, так и в организме, обусловливает неизбежность контактов и инфицирование ими человека. Особенно настораживает рост числа больных глубокими микозами, к которым относятся и некоторые микозы ЛОР-органов.

В настоящее время идентифицировано приблизительно 100 000 видов микроскопических грибов, из которых более 400 видов способны вызывать инфекции у людей, однако реальное значение в клинической практике имеют около 100 видов [5].

Анализ клинико-лабораторных исследований, проведенных в Московском научно-практическом центре оториноларингологии, показал возрастающую значимость грибковой патологии среди общей ЛОР-заболеваемости. Так, в 2010—2011 гг. среди пациентов с хронической воспалительной патологией ЛОР-органов, обратившихся в микологический кабинет консультативного отдела Центра, грибковое поражение установлено у 23% [6].

В связи с этим проблема микозов ЛОР-органов остается актуальной, что определило цель настоящей работы: ознакомление врачей-оториноларингологов с современными принципами диагностики и лечения различных по локализации и характеру клинических проявлений микозов верхних дыхательных путей и уха.

Нозологические формы грибковых заболеваний ЛОР-органов — отомикоз, фарингомикоз, ларингомикоз, грибковое поражение полости носа и околоносовых пазух (ОНП). Различают поверхностные микозы, при которых поражаются кожа, слизистая оболочка, наружный слуховой проход, полость глотки, и глубокие микозы с поражением, например, ОНП, послеоперационной полости среднего уха, сопровождающиеся инвазией гриба не только в эпителий, но и окружающие ткани.

По нашим данным, в последние годы частота выявления фарингомикоза составляет 45%, отомикоза — 42%, микоза полости носа и ОНП — 8%, ларингомикоза —5% среди всех больных с микозом ЛОР-органов [3, 7].

Удельный вес отомикоза среди отитов другой этиологии достигает 25,3%, фарингомикоза при хроническом фарингите и тонзиллите — 26%. Грибковое поражение гортани при хроническом ларингите достигает 15%, при хроническом воспалении носа и ОНП доля грибкового процесса составляет 7%.

Наружный грибковый отит, грибковый средний отит и грибковое поражение послеоперационной полости среднего уха встречаются в 69, 18 и 13% случаев наблюдения отомикоза соответственно. Основными возбудителями наружного грибкового отита являются плесневые грибы родов Aspergillus

(65%),
Penicillium
(5%), при микозе послеоперационной полости доля плесневых грибов достигает 95%, тогда как при среднем грибковом отите чаще выделяются дрожжеподобные грибы рода
Candida
(79%). В отдельных случаях грибковые заболевания ушей могут вызывать грибы родов
Mucor, Alternaria
и др. В 17% случаев нами отмечено сочетанное поражение грибами
Aspergillus
spp. и
Candida
spp. в сочетании с представителями
Staph.
spp и
Pseudomonas
spp. Поражение двумя и более видами грибов
Aspergillus
spp. +
Candida
spp.,
Aspergillus
spp. +
Candida
spp. +
Alternariaalternata
встречается в 1% наблюдений.

При грибковом поражении глотки и гортани в качестве возбудителя лидируют грибы рода Candida

(97—99% наблюдений).

При микозе полости носа и ОНП на долю плесневых грибов приходится до 78% поражений. Основной возбудитель — гриб рода Aspergillus

, виды —
fumigatus
и
niger
, в отдельных случаях у иммунокомпрометированных больных грибковые заболевания ОНП могут вызывать грибы родов
Mucor, Alternaria, Rhizopus, Rhizomucor
и др.

В основном все эти виды грибов относятся к группе условно-патогенных и вызывают заболевание только при определенных условиях, предрасполагающих к развитию и размножению грибов, обеспечивая их переход от сапрофитирования к реализации патогенных свойств.

Среди факторов риска развития микозов ЛОР-органов ведущие позиции занимают ятрогенные иммунодефицитные состояния, развивающиеся вследствие массивной антибиотикотерапии, длительного использования глюкокортикоидных и иммуносупрессивных препаратов при онкологических и аутоиммунных заболеваниях. Микозы ЛОР-органов часто сопровождают тяжелую соматическую патологию, например ВИЧ-инфекцию и СПИД, сахарный диабет, дисфункцию щитовидной железы, агранулоцитоз, анемию, бронхиальную астму и др.

Патогенез микоза составляют адгезия (прикрепление гриба к поверхности слизистой оболочки или к коже), колонизация грибов и их инвазивный рост. При тяжелых формах ЛОР-микозов следующим этапом является генерализация процесса: проникновение грибов в кровь с диссеминацией и возникновением вторичных очагов микоза в различных органах и тканях. В особенности это касается грибов рода Aspergillus

spp., фактором патогенности которых являются их способность к росту при 37 °С, наличие ферментов (протеазы, фосфолипазы), токсинов (афлатоксина, фумагиллина и пр.), выраженная ангиоинвазивность и способность уклоняться от иммунного надзора за счет продукции ингибиторов фагоцитарной функции макрофагов и нейтрофилов, например глиотоксина [1, 5].

Фактором, способствующим развитию отомикоза, прежде всего, является травма. При повреждении кожи и слизистой оболочки открываются пути для проникновения гриба в глубь тканей, ослабляются защитные реакции на месте повреждения. Кроме того, выделяемый секрет травмированного покровного эпителия является хорошей питательной средой для размножения грибов. Так, отмечено парадоксальное явление: грибковые заболевания наружного уха чаще возникают у повышенно аккуратных людей, которые интенсивно применяют ватные палочки и другие предметы для очистки ушей, травмируя кожу наружного слухового прохода и зачастую осуществляя травматическую инвазию возбудителя. Говоря о необходимости правильного, щадящего удаления избытка серы, следует помнить, что ее присутствие в небольшом количестве в слуховом проходе необходимо, так как она не только механически защищает кожу, но и осуществляет бактерицидную и фунгицидную функции.

Возникновению грибкового поражения наружного уха часто предшествует попадание воды в ухо при купании или удалении серной пробки промыванием. Длительное местное использование глюкокортикоидных препаратов, антибиотиков, антисептиков при оторее, сопровождающей гнойно-воспалительный процесс в среднем ухе, приводит к развитию отомикоза в 20% случаев.

Хирургическая санация среднего уха при отсутствии положительного эффекта от предыдущих курсов антибактериальной терапии, местного и физиотерапевтического консервативного лечения часто влечет за собой развитие грибкового поражения послеоперационной полости. Возможно, в таких случаях имеет место недиагностированный грибковый средний отит. Оперативное лечение в таком случае может быть выполнено только после отрицательных повторных микологических исследований.

Отомикоз также может развиться при работе в условиях запыленности и в барокомплексах с повышенным давлением и влажностью.

Грибковое поражение глотки и гортани часто развивается у пациентов после массивной высокодозной антибактериальной терапии, длительного системного применения в дозе, превышающей 0,3 мг/кг/сут (в пересчете на преднизолон), в течение более 3 нед, и местного использования ингаляционных форм кортикостероидов при гормонозависимой бронхиальной астме. Пребывание в отделении реанимации и интенсивной терапии более 10 сут, сопровождающееся интубацией гортани более 5 сут, существенно увеличивает риск развития микозов. Способствует развитию микоза глотки и гортани табакокурение, использование съемных зубных протезов и их неправильная обработка.

Микоз полости носа как самостоятельное заболевание встречается крайне редко, обычно при травматизации слизистой оболочки полости носа у ВИЧ-инфицированных. Чаще грибковым процессом поражаются верхнечелюстные пазухи после попадания в них инородных тел (пломбировочный материал при пломбировке каналов 4—7-го зубов верхней челюсти).

Жалобы и клинические проявления при микозе ЛОР-органов

определяются особенностями вегетации и паразитирования определенных видов грибов и во многом обусловлены локализацией патологического процесса.

При всех формах микотических заболеваний верхних дыхательных путей и уха имеется специфическое отделяемое в виде корочек, налетов, густого казеозного или жидкого секрета, цвет, количество и консистенция которого зависят от вида гриба и фазы его развития. Клиническая картина при всем разнообразии патогенов имеет ряд специфических признаков. Основные жалобы при микотическом отите

— выделения из уха, образование «пробок» в наружном слуховом проходе, зуд, боль, заложенность уха.

Так, при отомикозе, вызванном дерматофитами, поражается преимущественно кожа ушной раковины, заушной области и наружного слухового прохода. Больных беспокоят зуд, шелушение кожи пораженной области. В наружном слуховом проходе — сухое отделяемое в виде налета и пленок. Воспалительные явления не выражены. Отмечено ускоренное формирование серных пробок.

При отомикозе, вызванном плесневыми грибами (Aspergillus, Penicillium, Mucor

и др.), поражается преимущественно кожа наружного слухового прохода, послеоперационная полость, реже — полость среднего уха и кожа ушной раковины. Больного беспокоят сильная боль, выраженное снижение слуха, головокружение. Отделяемое имеет вид «мокрой газеты». Явления воспаления выражены значительно. После удаления патологического отделяемого визуализируются грануляции, кожа повреждена, легко кровоточит. Заболевание может протекать как некротический наружный отит с поражением костей черепа.

При кандидозном отомикозе поражается полость среднего уха и кожа наружного слухового прохода. При осмотре определяется мацерация, инфильтрация, напоминающая мокнущую экзему. Процесс нередко распространяется на кожу ушной раковины, заушную область. Боль и зуд выражены умеренно. У отдельных больных в острой стадии могут быть жалобы на повышение температуры тела, головную боль, повышенную чувствительность ушной раковины и заушной области.

Для микотического среднего отита и микоза послеоперационной полости характерны следующие клинические проявления: снижение слуха, шум в ухе, боль, наличие выделений из уха, периодический зуд, заложенность и головокружение.

Отомикоз, как и другие виды специфического воспаления, имеет хроническое течение с малозаметным началом заболевания, его постепенным развитием и значительной продолжительностью. Развитие грибкового заболевания возможно в любом возрасте, характерны частые обострения и рецидивы заболевания при лечении.

При грибковом поражении глотки

пациенты жалуются на дискомфорт в горле, ощущение жжения, сухости, саднения, першения, которые могут быть более выраженными, чем при бактериальном фарингите. Болевая симптоматика выражена умеренно, при глотании и приеме раздражающей пищи боль усиливается. Иногда больные отмечают иррадиацию боли в подчелюстную область, на переднюю поверхность шеи и в ухо. В зависимости от степени поражения различают псевдомембранозную, гиперпластическую, гранулематозную и эрозивно-язвенную клинические формы фарингомикоза. Специфическими признаками клинической картины фарингомикоза являются наличие налетов, отечность слизистой оболочки и выраженные общие явления интоксикации, характерны также частые (до10 раз в год) обострения.

При грибковом поражении гортани

больных беспокоит боль в горле и на передней поверхности шеи, ощущение «перекатывания комка» в горле и шее, не связанное с глотанием, постоянная охриплость, быстрое уставание голоса, непродуктивный кашель. При осмотре характерны застойная гиперемия слизистой оболочки гортани, отек слизистой оболочки голосовых складок, налет фибрина, при снятии которого обнажается эрозированная поверхность. Зачастую грибковый процесс односторонний, что необходимо дифференцировать с онкологическим заболеванием и туберкулезом.

Грибковое поражение носа и ОНП

разделяют на инвазивные и неинвазивные формы. К инвазивным формам относятся острая (молниеносная) и хроническая формы. К неинвазивным — грибковое тело и аллергический грибковый синусит.

Инвазивные формы грибкового поражения ОНП крайне неблагоприятны при прогнозе исхода заболевания. Молниеносная форма поражения ОНП чаще вызывается грибами, относящимися к классу Zygomycetes. Эта форма заболевания встречается у больных с тяжелым иммунодефицитом, декомпенсированным диабетическим кетоацидозом, нейтропенией, ожоговой болезнью. Зигомикоз характеризуется чрезвычайно тяжелым течением и без активной противогрибковой терапии и раннего хирургического лечения обычно заканчивается летальным исходом.

Хроническая форма протекает как хронический синусит с реактивными явлениями со стороны окружающих тканей. Сопровождается обильными гнойными выделениями из носа в утренние часы, выраженной болью в проекции заинтересованной ОНП.

Грибковое тело довольно часто является «диагностической находкой» при проведении КТ ОНП и у части пациентов протекает бессимптомно.

При аллергическом грибковом синусите помимо полипов в полости носа и ОНП в просвете последних определяется густой, вязкий секрет.

Недостаточная информированность врачей оториноларингологов в отношении диагностики грибкового поражения ЛОР-органов часто является причиной их поздней и/или неправильной диагностики. Это создает трудности в лечении и приводит к хроническому течению заболевания.

Диагноз грибкового заболевания ЛОР-органов

, как любого инфекционного заболевания, устанавливается только на основании комплексных лабораторных микологических методов исследований. Выраженная клиника заболевания, похожего на грибковое поражение, как бы она ни была характерна, не является основанием для постановки окончательного диагноза микоза.

Диагностика микоза проводится в следующих направлениях:

1. Микроскопия патологического отделяемого.

2. Посевы патологического отделяемого на различные элективные питательные среды для выделения культур грибов и их родовой и видовой идентификации.

3. Определение чувствительности выделенных грибов к противогрибковым препаратам.

4. Лучевая диагностика при поражении носа и ОНП.

Отбор проб биологического материала из уха производится при помощи аттикового зонда или ложки Фолькмана. Патологическое отделяемое из глубоких отделов наружного слухового прохода помещается между двумя обезжиренными стерильными предметными стеклами и микроскопируется при увеличении в 100, 200 и 400 раз.

В активной стадии аспергиллеза и мукороза при обильном образовании микотических масс с воздушным мицелием мы рекомендуем для диагностики использовать операционный оториноларингологический микроскоп (отомикроскопический способ экспресс-диагностики).

При подозрении на грибковое поражение глотки и гортани производится микроскопия соскоба со слизистой оболочки полости рта, глотки, миндалин, взятых тампоном для обнаружения элементов гриба и посев материала из пораженных участков слизистых оболочек.

Основной метод диагностики микоза ОНП — посев аспирата или промывных вод (пункция с помощью иглы Куликовского по обычной методике) с обязательной идентификацией возбудителя. Проводится также гистологическое исследование биопсийного материала.

Кроме микроскопии нативного материала, производится микроскопическое исследование препаратов, окрашенных по методу Романовского—Гимзы. Наиболее информативным методом, надежно идентифицирующим возбудителя заболевания, является окрашивание препарата растворам калькофлюора белого с последующей люминесцентной микроскопией. Для микологической диагностики производят посевы патологического материала на элективные среды (Сабуро, Чапека, сусло-агар и др.). Виды дрожжеподобных грибов рода Candida

определяются по морфологическим признакам и характеру сбраживания сахаров. Посев материала осуществляют стандартным методом [1, 2, 5]. Для уточнения диагноза в ряде случаев необходимо производить серологические, аллергологические и гистологические исследования [2, 5].

Лечение

всегда надо начинать с элиминации возбудителя. Коррекция общих и местных предрасполагающих факторов проводится параллельно либо вторым этапом.

При лечении больного с микозом ЛОР-органов необходимо учитывать все возможные условия, при которых возникло данное заболевание конкретно у данного больного с целью их возможного устранения. Необходимо выявлять и проводить лечение сахарного диабета, заболеваний крови, желудочно-кишечного тракта, иммунной недостаточности. Следует учитывать роль аллергии в патогенезе заболевания, поскольку грибы обладают выраженными аллергенными свойствами, и параллельно с этиотропной проводить гипосенсибилизирующую терапию.

Выбор рациональной противогрибковой терапии микоза ЛОР-органов

представляет определенные трудности. С одной стороны, большое количество препаратов — антимикотиков расширяет возможности лечения грибковых поражений, различных как по локализации, так и по видовой принадлежности возбудителя. С другой стороны, требует от врача-клинициста повышенной осведомленности о спектре и особенностях их действия (фунгицидное или фунгистатическое), о фармакокинетике, совместимости с антибактериальными препаратами, побочных эффектах и т.д. Идеальным является лечение антимикотиком, обладающим наименьшим токсическим и наибольшим терапевтическим действием, что не всегда возможно, особенно при острых формах грибкового заболевания, когда выбор препарата осуществляется эмпирически, так как патогенный гриб идентифицируется не сразу и тесты могут занять длительное время. Определяющими для выбора препарата являются результаты лабораторных микологических исследований чувствительности грибов, выделенных у конкретного больного, к известным противогрибковым препаратам.

Грибковое заболевание ротоглотки — фарингомикоз вызывается в основном дрожжеподобными грибами рода Candida

, что во многом определяет и лечебную тактику. Ограниченное остро возникающее кандидозное поражение миндалин, развившееся вследствие антибактериальной терапии, как правило, быстро излечивается после прекращения введения антибиотиков и проведения только местного противогрибкового лечения. Однако распространенные поражения слизистой оболочки ротоглотки, со склонностью к хроническому течению и рецидивированию, требуют длительного курсового лечения с применением средств местной и общей антимикотической терапии. Для системной терапии применяют препарат группы азолов — флуконазол (микофлюкан) перорально в дозе 100—200 мг 1 раз в сутки. Лечение следует продолжить еще в течение 14 дней после клинического улучшения. При неэффективности такого лечения применяют итраконазол (200 мг в день перорально), или амфотерицин В (1 мл 4 раза в день перорально, или >0,3 мг/кг в сутки внутривенно) [1, 8—10].

При системном лечении фарингомикоза, вызванного плесневыми грибами, целесообразно использовать итраконазол и амфотерицин В, обладающие фунгицидным действием не только на дрожжеподобные, но и на плесневые грибы родов Aspergillus, Mucor, Penicillium

[12].

Помимо системного, рекомендуется и местное лечение. В ходе лечения глотку после еды следует смазывать раствором клотримазола из расчета 10 мг 5 раз в день, или рассасывать/разжевывать после еды таблетки нистатина в дозе 250—500 тыс. ЕД 4—5 раз в день. При хроническом тонзиллите грибковой этиологии — курсы промываний лакун миндалин через день или 1—2 раза в неделю не менее 10 раз растворами антисептиков с противогрибковым действием (мирамистин, хинозол, раствор клотримазола) [10, 11].

Медикаментозная терапия микоза ОНП всегда сопровождает и/или предшествует хирургическому лечению. При терапии грибковых поражений носа и ОНП предусматриваются как общие, так и местные мероприятия. При инвазивных формах грибкового поражения верхнечелюстных пазух наиболее эффективным является сочетание медикаментозного противогрибкового и хирургического лечения. Для элиминации аспергиллезного очага инфекции этой локализации хирургическое лечение почти всегда является необходимым. Хирургическое вмешательство заключается в выполнении радикальной операции на пораженной пазухе экстраназальным методом с полным удалением всех патологически измененных тканей. В послеоперационном периоде проводятся ежедневные промывания антисептиками и антимикотиками (амфотерицин В, мирамистин, суспензия пимафуцина, клотримазол).

При острых токсических формах инвазивного аспергиллеза ОНП в обязательном порядке проводится антифунгальная терапия. Применяется вориконазол или липидный амфотерицин В [1, 13]. Возможно применение каспофунгина и амфотерицина В. После стабилизации процесса — лечение итраконазолом. Продолжительность применения антимикотиков зависит от клиники заболевания, его течения, но должно продолжаться не менее 14 дней после клинического и лабораторного излечения [1, 2, 9].

При кандидозном поражении носа и ОНП необходимо сочетать применение системных антимикотиков с противогрибковыми препаратами местного действия. Препаратом выбора является флуконазол (микофлюкан), который назначают 1 раз в сутки в дозе 50—200 мг. Курс терапии не может быть меньше 14 дней. При неэффективности лечения стандартными дозами флуконазола возможно увеличение дозировки до 400 мг/сут, либо назначение итраконазола по 200 мг/сут [10].

Пациентам с аллергическим грибковым синуситом показано выполнение операции с целью полного удаления полипозно измененной слизистой оболочки и вязкого «резиноподобного» содержимого пазухи [1, 13]. В раннем послеоперационном периоде необходимо выполнить двукратное промывание ОНП водным раствором амфотерицина В. Топические назальные кортикостероиды целесообразно назначать с целью профилактики рецидива не ранее чем через 20 сут после хирургического вмешательства.

Только при резистентности к другим антимикотикам для лечения кандидозных поражений носа и ОНП применяется амфотерицин В (внутривенно по 0,3 мг/кг в сутки в течение 3—7 сут). Лечение проводится под контролем биохимических исследований функции печени и почек, так как амфотерицин В обладает выраженным нефро- и гепатотоксическим действием.

Спецификой лечения грибкового поражения гортани является широкое использование ингаляционного метода для введения лекарственных препаратов. Эффективность аэрозольного метода при воспалительных заболеваниях гортани определяется непосредственным воздействием лекарственного вещества на очаг заболевания и более высокой концентрацией препарата в месте поражения. При таком методе введения эффективными, особенно при кандидозном поражении, являются ингаляции с водорастворимой натриевой солью нистатина или леворина. Лечение проводят в течение 15—20 мин 1—2 раза в день. Первоначальный курс лечения — 12—15 процедур. При резистентности к другим антимикотикам проводят 12—15-дневные курсы аэрозольтерапии с амфотерицином В. Всем больным ларингомикозом кроме ингаляционной необходимо проводить системную терапию антимикотиками. Препаратом выбора является флуконазол (микофлюкан) 1 раз в сутки в дозе 100—200 мг, в тяжелых случаях — 300 мг/сут) [11]. Пациентам, у которых грибковое заболевание в гортани сопровождается образованием большого количества вязкого секрета, целесообразно проводить ингаляции с протеолитическими ферментами, избирательно расщепляющими некротические массы и разжижающими вязкий экссудат для их лучшего удаления. Для этого можно рекомендовать ингаляции с хемопсином и хемотрипсином (150 мг в 5 мл физиологического раствора).

При терапии отомикоза применяют местные и системные препараты. Для местного лечения при плесневом поражении уха наиболее эффективными являются нафтифин, нитрофунгин, тербинафин (экзифин), а при кандидозном поражении — клотримазол, тербинафин (экзифин), нафтифин. Непременным условием проведения местной терапии является предварительная тщательная очистка уха с использованием эндоскопического оборудования или операционного микроскопа. Туалет уха производится только врачом при помощи аттикового зонда и ватника, смоченного антимикотическим препаратом. Тщательному туалету уха придается особое значение, поскольку даже незначительное количество микотических масс заметно удлиняет курс лечения до полного выздоровления.

При наружном грибковом отите необходимо тщательно очищать передненижний отдел наружного слухового прохода. При среднем грибковом отите полностью удаляют микотические массы из области перфорации барабанной перепонки. Аналогично производится туалет послеоперационной полости среднего уха — тщательно очищают всю полость, особенно в заднем отделе, за шпорой. До начала лечения при наличии полипов и грануляций производят их удаление или туширование 20% раствором азотнокислого серебра.

Местное лечение антимикотическими препаратами необходимо проводить не менее 3—4 нед под обязательным лабораторным контролем (посевы до, во время и по окончании курса лечения). Местное лечение проводится путем вкладывания в ухо ватных турунд, смоченных фунгицидным препаратом, который остается на 5—10 мин 2—4 раза в день в зависимости от активности грибкового процесса.

При системной терапии кандидозных поражений наиболее эффективным является флуконазол (микофлюкан) — 50—200 мг в сутки 14 дней. При плесневых микозах — итраконазол по 200 мг/сут 14 дней, тербинафин (экзифин) — 250 мг в сутки в течение 16 дней. При необходимости курс лечения повторяют через 7 дней.

Критерием эффективности лечения является полное клиническое излечение в течение месяца, подтвержденное как клинической картиной, так и отрицательными результатами микологического исследования [1, 9].

Достаточно часто при наружном отите проводится только местное воздействие на микотический очаг инфекции, тогда как при среднем грибковом отите и микозе послеоперационной полости в обязательном порядке проводится системная терапия.

Поскольку грибковые заболевания верхних дыхательных путей и уха склонны к рецидивированию, необходимо динамическое диспансерное наблюдение за больным для своевременного проведения профилактических курсов противогрибкового лечения. Анализ собственных результатов лечения больных ЛОР-микозами с использованием указанных выше лекарственных средств позволяет сделать вывод об их высокой эффективности, сопровождающейся элиминацией грибов — возбудителей заболевания и нормализацией клинической картины [7, 8, 10].

В целом, при правильном лечении микозов ЛОР-органов терапия достаточно эффективна. Неудовлетворительные результаты во многом объясняются недостаточной осведомленностью врачей о клинических проявлениях микозов, неправильной диагностической тактикой, в результате чего адекватное этиотропное лечение запаздывает и проводится в поздние сроки, когда заболевание уже распространилось и перешло в хроническую форму.

Флуконазол, 150 мг, капсулы, 1 шт.

При одновременном применении с варфарином флуконазол повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и ЖКТ, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время.

После приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. мерцание/трепетание желудочков (ари). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза/сут приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

У пациентов после трансплантации почки применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется мониторировать концентрацию циклоспорина в крови.

Многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако следует это учитывать.

При одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола 1 раз в неделю — AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. При данной комбинации следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности T1/2 флуконазола на 20%. У пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Флуконазол при одновременном приеме приводит к увеличению T1/2 пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместно флуконазол и пероральные препараты сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение флуконазола и такролимуса приводит к повышению плазменных концентраций последнего. Описаны случаи нефротоксичности. При данной комбинации следует тщательно контролировать состояние пациентов.

При одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

При одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

При одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение концентраций зидовудина, которое, вероятно, обусловлено снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИД и ARC (комплекс, связанный со СПИД) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20%).

При применении у ВИЧ-инфицированных пациентов зидовудина в дозе 200 мг каждые 8 ч в течение 7 дней в сочетании с флуконазолом в дозе 400 мг/сут или без него с интервалом в 21 день между двумя схемами, установлено значительное увеличение AUC зидовудина (74%) при одновременном применении с флуконазолом. Пациентов, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами системы цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. При таких комбинациях следует тщательно контролировать состояние пациентов.