О НЕНАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКАХ–АНТИПИРЕТИКАХ (Ч. 1)

Опиоидные анальгетики в нашей стране остаются наиболее проблематичными и одиозными препаратами. Практически у каждого врача есть примеры из жизни, когда из-за нелегального использования наркотиков распадались благополучные семьи, рушились судьбы близких людей. Возможно поэтому, когда приходится назначать сильный опиоидный анальгетик, мы внутренне сопротивляемся до последнего, боясь сделать пациента наркозависимым, а также не хотим лишней волокиты с оформлением учетного рецепта. Но есть состояния, когда мы не можем обойтись без наркотических средств, — это тяжелый болевой синдром, который не удается контролировать более доступными препаратами у онкологических (и неонкологических) пациентов. Здесь неуместны колебания и сентименты, необходимо быстро и точно выбрать препарат, который позволит полноценно контролировать боль и принесет наименьший вред пациенту. Для этой цели давно создано множество разных неинвазивных опиоидных средств. В целом в странах ЕЭС применяются около 60 лекарственных форм опиоидных препаратов (без учета комбинированных форм, например, кодеин + парацетамол и проч.). В России сейчас используются только 6 неинвазивных форм опиоидных анальгетиков для терапии хронической боли:

— морфина сульфат — таблетки продленного действия (12 ч);

— морфина сульфат — капсулы продленного действия (12 ч);

— трансдермальные терапевтические системы (ТТС) фентанила (пластырь на 72 ч);

— пропионифенилэтоксиэтилперидин (просидол) — защечные таблетки;

— трамадола гидрохлорид в виде таблеток;

— трамадола гидрохлорид в виде капсул.

По сути, при назначении сильных опиоидов для выбора раньше было только два препарата по МНН: морфин продленного действия (таблетки МСТ-континус или морфина сульфат капсулы) либо ТТС фентанила (Фендивия, Дюрогезик).

В 2021 г. в нашу страну поступил и начал применяться еще один препарат — оксикодон + налоксон (таргин), который был зарегистрирован в России 2015 г.

Для правильного выбора, какой из трех препаратов следует предпочесть в каждой клинической ситуации, необходимо более детально изучить все особенности, преимущества и недостатки каждого из них.

Морфин

Общие сведения.

Опиум и его производные употребляются в медицине более 5 тыс. лет, а может и значительно больше, поскольку маковые зерна были обнаружены археологами при раскопках поселений неандертальцев, возраст которых оценивают в 30 тыс. лет. Применение опиума в медицине описано в истории всех выдающихся древнейших цивилизаций: египтян, шумеров, индусов, персов, греков, римлян. Парацельс, практиковавший в Европе в средние века, создал свой знаменитый «волшебный эликсир» — Лауданум, содержащий опийный сок, и активно применял его у взрослых и детей: от боли, бессонницы, кашля, поноса и пр. Немецкий химик Фридрих Сертюрнер из Ганновера в 1803 г. выделил из опиумного сока чистое вещество, которое назвал морфином в честь бога сновидений — Морфея. Отсюда и началась научная история всех опиоидных препаратов. Сейчас морфин является золотым стандартом в терапии боли, поскольку он наиболее изучен и его эффект принят за эталон при сравнении эффекта других опиоидных препаратов. Так, например, гидроморфон имеет эквианальгетическое соотношение к морфину 7—8/1, т. е. гидроморфон сильнее морфина в 7—8 раз; соответственно, соотношение трамадола к морфину 0,2—0,1/1, т. е. морфин сильнее трамадола, как минимум, в 5 раз [1].

Фармакология.

В фармакологическом отношении морфин является истинным агонистом преимущественно μ-опиоидных рецепторов, действуя на оба их подтипа (μ1-рецепторы вызывают аналгезию, μ2-рецепторы — центральную депрессию дыхания, гипотонию и запоры). Морфин не всасывается в полости рта и характеризуется достаточно низкой биодоступностью при пероральном приеме. По разным данным, от 20 до 50% (в среднем 30%) препарата поступает в системный кровоток из-за невысокой кишечной адсорбции, а также выраженного пристеночного метаболизма и «эффекта первого прохождения» через печень. Морфин характеризуется невысокой степенью связывания с белками крови — 20—35%. Метаболизм препарата в основном происходит в печени и в почках с образованием активных метаболитов, основные из которых: морфин-3-глюкоронид и морфин-6-глюкоронид. Считается, что морфин-6-глюкоронид активнее основного вещества в 20—45 раз. Помимо этих веществ в процессе метаболизма в небольших количествах вырабатывается кодеин.

Хотя основной метаболизм морфина осуществляется в печени, печеночная недостаточность почти не отражается на процессах глюкуронизации, и морфин хорошо переносится пациентами вплоть до развития состояния прекомы. Метаболиты морфина выводятся в основном с мочой, с желчью выделяется не более 7—10% продуктов его обмена, менее 10% выделяется почками в неизменном виде. Процессы выведения не нарушаются даже у больных с почечной недостаточностью, однако активный метаболит морфина (морфин-6-глюкоронид) способен кумулироваться при снижении выделительной функции почек, это вызывает продление действия разовой дозы, а также седацию и угнетение дыхания. Поэтому у больных с умеренной и выраженной почечной недостаточностью следует выбирать другие опиоидные препараты.

В медицинской практике используются только водорастворимые соли морфина (сульфат и гидрохлорид), которые плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Это обусловлено крайне низкой липофильностью препарата, что приводит к значительной разнице концентрации морфина в центральной нервной системе (ЦНС) и в печени, мышцах, в крови, поэтому высокая концентрация морфина в плазме крови может привести к ошибкам в судебной экспертизе (в частности при установлении причины смерти).

Лекарственные взаимодействия и предостережения

Морфин усиливает действие снотворных, седативных, местно-анестезирующих лекарственных средств, препаратов для общей анестезии и анксиолитиков.

При одновременном применении с циметидином, миорелаксантами, этанолом, препаратами угнетающими ЦНС возможно угнетение дыхания. Барбитураты, особенно фенобарбитал (при систематическом применении), снижают выраженность аналгезирующего действия морфина из-за развития перекрестной толерантности. β-Адреноблокаторы повышают угнетающее действие морфина на ЦНС. Совместное применение с другими опиоидными анальгетиками, барбитуратами и производными фенотиазина может вызвать угнетение дыхания, ЦНС, понижение артериального давления. Хлорпромазин усиливает миотическое, седативное и аналгезирующее действие морфина. Антагонистами являются налоксон и налтрексон, которые вводятся при передозировке морфина.

Препараты с антихолинергической активностью, лекарственные средства с противодиарейным действием (включая лоперамид) значительно увеличивают риск развития запора (вплоть до кишечной непроходимости), а также способствуют задержке мочи. Метоклопрамид, наоборот, снижает эффективность морфина [2].

Применение

Морфин производят во многих странах в самых разнообразных неинвазивных формах: свечи, таблетки, капсулы, раствор или сироп для приема внутрь. Капсулы и таблетки производят двух видов: быстрого действия и продленного действия (на 12 или 24 ч). Есть формы препаратов с быстрым высвобождением, которые позволяют более точно назначить (титровать) необходимую и безопасную дозу для пациента (такие формы пока у нас не зарегистрированы).

Согласно рекомендациям ВОЗ, а также национальным рекомендациям США, Канады, Великобритании и некоторых других стран, пероральный путь введения препаратов является предпочтительным, начиная со второй ступени (при умеренной боли), если есть такая возможность. Лекарственные препараты следует вводить наиболее эффективным, удобным и наименее болезненным способом [3—7].

В нашей стране для лечения хронической боли зарегистрированы и применяются таблетки морфина сульфата (МСТ-континус) продленного действия (до 12 ч) и капсулы морфина сульфата продленного действия (для приема препарата 2 раза в сутки). Безопасность в применении МСТ-континус обеспечена постепенным, искусственно замедленным высвобождением препарата (в течение 12 ч) из таблетки-ретард, где морфин размещен на матрице гидроксиалкильной целлюлозы и поступает из этого депо с постоянной скоростью, независимо от приема пищи и уровня кислотности желудочного или кишечного содержимого. При этом исключаются пиковые токсические концентрации морфина в крови, являющиеся причиной развития опасных побочных эффектов опиоидов. Препарат поставляется в нашу страну в дозах 10, 30, 60, 100 мг в 1 таблетке. Доза 200 мг, которая применяется за рубежом, у нас пока не зарегистрирована.

Капсулы морфина сульфата продленного действия имеют сопоставимые характеристики и представлены в тех же дозировках, однако имеют преимущества для пациентов, которые не могут проглатывать пищу или питаются через гастростому. Капсула состоит из микрогранул, которые растворяются 12 ч, и которые можно смешать с жидкой пищей для введения в стому. В детской онкологической практике капсулы по 10 мг можно применять у детей, которые имеют массу тела от 20 кг и выше, смешивая содержимое капсулы с приятной едой.

Общепринято считать, что морфин применяется при сильной боли. Однако исследования последних лет свидетельствуют о том, что есть неопровержимые доказательства более эффективного лечения умеренного болевого синдрома онкологического генеза малыми дозами морфина (менее 30 мг/сут через рот) в сравнении с обычными дозами слабых опиоидов. При этом пациенты, получавшие морфин, имели значительно лучшее качество жизни, а выраженность неблагоприятных эффектов была одинаковой [3, 8].

В каких случаях следует назначать морфин в малых дозах в терапии умеренной боли? Если обратиться к рекомендациям ВОЗ, то при неэффективности неопиоидных препаратов (парацетамола или НПВП) следует назначать слабый опиоид — кодеин или трамадол. Поскольку лекарственных препаратов, содержащих кодеин в необходимых дозах для терапии умеренной боли в России нет, единственным препаратом является трамадол. Трамадол слабее морфина в 5—10 раз и его молекула не обладает анальгетическими свойствами. Трамадол как «пролекарство» должен пройти через печень, где после его биотрансформации под контролем цитохрома Р4502Д6 образуются два энантомера: изомер (+) является чистым агонистом опиоидных рецепторов (мю- и каппа-), а изомер (–) угнетает нейрональный захват серотонина и норадреналина, активизируя центральную нисходящую норадренергическую систему.

Однако уже давно установлено, что трамадол (как и кодеин) не у всех пациентов эффективен. Это связывают с выраженным генетическим полиморфизмом цитохрома Р4502Д6: у 6% населения (европеоидного типа), имеющих от природы повышенную активность этой цитохромной системы, эффект трамадола будет значительно выше, а у 8—10% лиц, у которых этот фермент ослаблен, обезболивание будет неэффективным [9].

Таким образом, почти каждый десятый пациент может иметь недостаточный эффект при обезболивании трамадолом (или кодеином), и это будет показанием к переходу на малые дозы сильных опиоидных препаратов.

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации паллиативной помощи 2012 г., при умеренной боли целесообразно использование морфина перорально в дозе до 40 мг в сутки, в качестве альтернативы слабым опиоидным препаратам [3].

В нашей стране с этой целью могут применяться таблетки или капсулы морфина пролонгированного действия по 10 мг, которые следует назначать начиная с 1 капсулы, а если эффект недостаточен, то по 2 капсулы дважды в сутки. Дополнительно, при отсутствии противопоказаний, как дневной анальгетик можно применять НПВС или другие неопиоидные средства терапии боли, включая доступные нефармакологические методы.

В собственной клинической практике мы уже начали применять этот вариант терапии и можем отметить, что он вполне эффективен. У 5 пациентов с умеренной болью, обусловленной метастатическим поражением костей, мы применяли всего 1—2 капсулы морфина 10 мг на ночь, поскольку боль беспокоила ночью, а трамадол был эффективен всего 4—6 ч. Этой дозы хватало на 10—12 ч, а в дневное время пациенты принимали НПВП. Если противоопухолевая лекарственная терапии была эффективна, то боль уменьшалась и морфин отменяли, а если опухолевый процесс прогрессировал, то дозу морфина, наоборот, постепенно повышали. Каких-либо выраженных неблагоприятных эффектов (вынуждавших отменить препарат) не было. В начале терапии (2 дня) у 2 больных была слабая тошнота, у 1 пациентки утреннее головокружение после разовой вечерней дозы 20 мг морфина. Когда дозу уменьшили до 10 мг, головокружение прекратилось. Единственное значимое неудобство, которое отметили пациенты, это появление или усугубление задержки стула — запоры. Для их предотвращения назначали лактулозу или растительные слабительные средства. В соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ № 1175н от 20.12.12 при выписке из стационара пациент, если есть необходимость, может приобрести препарат в аптеке по рецепту. Для этого ему выписывается специальный рецептурный бланк формы № 107/у- НП для выписки наркотических препаратов. В соответствии с МНН таблетки или капсулы морфина следует выписывать следующим образом:

Rp: Tabl. Morphini 0,03 № 40 (сорок)

S: по 1 табл. 2 раза

Таблица 2. Рекомендованная доза ТТС фентанила в зависимости от суточной пероральной дозы морфинав сутки
Rp: Caps. Morphini 0,03 № 40 (сорок)

S: по 1 капс. 2 раза в сутки

Допустимо указывать дозу препарата в миллиграммах: Tabl. Morphini 30 mg. Число таблеток (капсул) следует обязательно указать и цифрой, и прописью. Количество препарата, которое имеет право выписать врач на одном бланке, представлено в табл. 1.

Таблица 1. Предельно допустимое количество морфина сульфата в таблетках и капсулах продленного действия для выписывания на один рецепт* Примечание. * — таблица составлена в соответствии с нормативами, изложенными в приложении № 1 приказа Министерства здравоохранения РФ № 1175н от 20.12.12 с изменениями и дополнениями от 02.12.13, 30.06.15, 21.04.16; ** — количество выписываемых наркотических и психотропных лекарственных препаратов списков II и III Перечня, иных лекарственных препаратов, подлежащих предметно-количественному учету, при оказании пациентам паллиативной медицинской помощи может быть увеличено не более чем в 2 раза по сравнению с предельно допустимым количеством лекарственных препаратов для выписывания на один рецепт, установленное приложением № 1 к приказу № 1175н Минздрава Р.Ф. от 20.12.12.

Следует отметить, что все онкологические пациенты, независимо от интенсивности боли (умеренная или сильная) и прогноза заболевания, боятся назначения морфина. Одиозность, слухи и «порочная слава» самого названия препарата настолько внедрились в сознание пациентов и врачей, что все забыли (а некоторые и не знали) про его полезные свойства. В учебнике от 1904 г. «Основы фармакологии», автором которого является выдающийся российский фармаколог Н.П. Кравков, имеется большой раздел, посвященный морфину и его препаратам. Опийной настойкой (Tinctura opii simplex

;
Tinctura opii benzoica
и др.) врачи раньше лечили понос, раздражительность, тяжелую одышку, бессонницу, судороги, неукротимый кашель и прочее. Конечно, в настоящее время особой необходимости в опийной настойке нет, но при онкологической боли мы еще долго будем использовать морфин. Поэтому сейчас на приеме приходится уверенно и спокойно объяснять пациентам, что морфин плохо всасывается, из 10 мг препарата в его организм попадет всего 3 мг. Как правило, пациенты и раньше принимали подобные лекарства, например, пенталгин-нео, содержащий кодеин (при головной боли) или терпинкод от неукротимого кашля. Из каждой таблетки, содержащей 8—10 мг кодеина, в организме пациента после трансформации в печени образуется около 1 мг морфина, который уменьшает боль.

Несмотря на это, многие пациенты ассоциируют назначение морфина с близкой смертью и предпочитают обезболивание любым другим препаратом, только бы не получать морфин. С учетом предпочтения пациента, при отсутствии противопоказаний, возможно назначение другого сильного опиоидного анальгетика.

Причинами зубной боли становятся различные стоматологические заболевания:

• кариес — бактериальное разрушение твердых тканей зуба. Болезненность незначительная, в основном возникает при чистке зубов, при воздействии холода или горячей пищи;
• пульпит — воспаление сосудисто-нервного пучка, которое сопровождается сильными мучительными болями, усиливающимися по ночам;
• периостит — гнойное воспаление надкостницы, боли сильные, пульсирующие;
• периодонтит — нагноение мягких тканей вокруг корня зуба, боли интенсивные;
• травмы, трещины вызывают повреждение коронковой части зуба, что приводит к оголению нерва и ноющим болям;
• гиперстезия — повышенная чувствительность зуба к внешним раздражителям, боли появляются при контакте зуба с горячей, холодной, кислой пищей;
• прорезывание зуба мудрости, перикоронит — зубная боль ноющая, тянущая, захватывает челюсть, щеки.

Условно все виды обезболивающих от зубной боли делят на 2 группы.

ТТС фентанила

Общие сведения.

История создания фентанила составляет всего 57 лет. В 1959 г. его синтезировал немецкий химик Пол Янссен, и с 1960 г. он применяется для проведения анестезии во время оперативных вмешательств [1].

Препарат имеет высочайший анальгетический потенциал, он в 75—100 раз превосходит морфин, имеет низкую молекулярную массу, что выгодно отличает его от морфина. При внутривенном введении начинает действовать через 15 с, что обусловлено его высокой лиофильностью и мгновенным поступлением в ЦНС. Длительное время препарат применялся только в анестезиологии для нейролептаналгезии. Низкая молекулярная масса и высокая липофильность позволили создать в 90-х годах прошлого столетия новую лекарственную форму для терапии хронической боли — ТТС фентанила. Первое поколение ТТС было весьма несовершенным, поскольку они были изготовлены по типу «равиоли» и содержали гель с высокой концентрацией фентанила. После аппликации на кожу препарат через полупроницаемую мембрану поступал в подкожно-жировую клетчатку и далее — в системный кровоток. При дефекте мембраны или наружной стенки ТТС гель с фентанилом мог вытечь и вызвать передозировку или другие неблагоприятные последствия. Позже были созданы ТТС матриксного типа (2-е поколение), которые не имеют этого дефекта, где фентанил «вмурован» в полимерный матрикс таким образом, что даже если его разрезать, вещество не будет поступать наружу. В нашей стране зарегистрированы и поставляются 2 препарата ТТС фентанила матриксного типа: дюрогезик-матрикс («Янссен-Силаг») и фендивия («Такеда Фармасьютикалс»). ТТС фендивия имеет некоторые конструктивные отличия. Эти пластыри (3-го поколения) содержат меньший объем действующего вещества — фентанила, который распределен в матриксе в виде микрокапель, поэтому ТТС фендивия имеют меньшее содержание фентанила и меньшую площадь, чем ТТС дюрогезик при тех же показателях фармакокинетики.

Особенности фармакологии фентанила

Поскольку фентанил является высокоактивным опиоидным препаратом, во многих зарубежных руководствах не рекомендуется применять ТТС фентанила у опиоид-наивных пациентов (тех, кто раньше не принимал опиоиды) [10—13].

До использования ТТС фентанила каждому пациенту предварительно рекомендуется индивидуально подобрать необходимое количество морфина перорального быстрого высвобождения, которое снизит боль до приемлемого уровня (от 0 до 20% по нумерологической шкале). В соответствии с подобранной суточной дозой морфина по таблице эквивалентов рассчитывается доза ТТС фентанила. Этим же способом определяют и суточную дозу морфина перед назначением пролонгированных форм препарата [14] (табл. 2).

Учитывая, что фентанил значительно меньше, чем морфин, вызывает запоры, при переходе с морфина на фентанил дозу слабительного следует уменьшить в два раза и затем скорректировать в соответствии с потребностью. В некоторых случаях при переходе с морфина перорального на ТТС фентанила пациенты испытывают абстинентный синдром (например, диарея, колики, тошнота, потливость, беспокойство), несмотря на достаточный уровень обезболивания. Вероятно, это связано с дифференцированным воздействием препаратов на периферические и центральные опиоидные рецепторы. Такие симптомы купируются малыми дозами морфина в течение нескольких дней [15—17].

Важными преимуществами ТТС фентанила перед энтеральными формами морфина являются менее выраженные запоры, незначительное влияние на сфинктер Одди, а также отсутствие у него активных метаболитов, что делает возможным применение у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Биодоступность фентанила из ТТС весьма вариабельна. Указанные дозы препарата в мкг/ч, как правило, отражают среднее количество лекарственного средства, поступающего пациенту в течение времени предписанного для применения ТТС. Безусловно, у разных пациентов имеются индивидуальные особенности диффузии препарата, от чего будет зависеть его поступление в системный кровоток. Так, например, для ТТС 100 мкг/ч средняя (±SD) доставка составляет 97 (±15) мкг/ч, а количество неиспользованного фентанила в пластыре через 3 дня может варьировать от 30—85% исходного содержимого [18, 19].

У пациентов в состоянии кахексии концентрация фентанила в плазме снижается на 1/3 — 1,2, что вероятно связано с истощением подкожно-жировой клетчатки, а также со снижением гидратации кожи [20, 21].

Лекарственные взаимодействия

Фентанил метаболизируется посредством CYP3A4. Поэтому при одновременном применении лекарственных средств, ингибирующих этот цитохром (флюконазол, вориконазол, циметидин, антибиотики группы макролидов: эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок), повышается плазменная концентрация препарата (ингибируется распад фентанила в печени), а карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин индуцируют активность CYP3A4, соответственно снижая эффективность фентанила за счет усиления метаболизма.

Предостережения

Современные пластыри матриксного типа не рекомендуется разрезать, хотя теоретически это безопасно и не вызывает проблем. После регистрации и появления ТТС в минимальной дозе — 12 мкг/ч, титрование стало достаточно точным, и, по данным зарубежных авторов, сейчас нет необходимости в их разрезании [6].

Разрешенные начальные дозы для ТТС фентанила в качестве сильного опиоида в Великобритании составляют 12—25 мкг/ч в зависимости от предшествующей терапии, а доза 12 мкг/ч признана наиболее безопасной начальной дозой для полностью опиоиднаивных пациентов и для некоторых ослабленных пациентов, получающих низкие дозы слабого опиоида при умеренной боли. Нежелательные эффекты (тошнота и рвота) чаще встречаются у опиоид-наивных пациентов. С целью предотвращения побочных явлений не рекомендуется ежедневно повышать дозу ТТС [22].

В рекомендациях Европейской ассоциации паллиативной помощи от 2012 г. отдельный раздел посвящен использованию ТТС фентанила и ТТС бупренорфина, в котором указано, что эксперты не выявили никаких достоверных различий в эффективности между препаратами для трансдермального применения и другими опиоидами, но было отмечено превосходство ТТС в отношении риска развития запора и предпочтений пациентов. Это свидетельствует о том, что в ряде случаев опиоиды в форме ТТС являются удобными и эффективными обезболивающими средствами у пациентов, ранее не получавших опиоиды 3-й ступени [3].

В российских национальных клинических рекомендациях «Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи», рекомендуется использовать ТТС как средство выбора у пациентов, которым по различным причинам невозможно назначить препараты перорально или трансмукозально (защечно или под язык), например, при мукозитах, язвенном или опухолевом поражении слизистой оболочки полости рта, дисфагии, а также при боли постоянного характера. Исключением являются пациенты с выраженной кахексией, повышенным потоотделением и нарушениями целостности кожных покровов [23].

Поскольку в нашей стране ТТС фентанила появились с 2002 г., при отсутствии морфина в таблетках быстрого высвобождения для предварительной титрации опиоида, изучив опыт зарубежных коллег, мы начали применять ТТС фентанила при недостаточной эффективности трамадола 300—400 мг/сут или таблеток пропионифенилэтоксиэтилпиперидина (просидола) 20—60 мг/сут как препаратов 2-й ступени лестницы ВОЗ [24, 25].

В своей клинической практике мы применяли ТТС фентанила, начиная с дозы 25 мкг/ч, постепенно повышая ее при необходимости каждые 3 сут на 25 мкг/ч, что обеспечивало безопасность и отсутствие случаев передозировки препарата. По нашему мнению, в качестве препарата дотации при применении ТТС фентанила может быть использован опиоидный анальгетик пропионифенилэтоксиэтилпиперидин (просидол) в защечных таблетках по 20 мг или морфина гидрохлорид 1% по 5 мг внутримышечно или подкожно. Трамадол по своим фармакологическим свойствам не рекомендуется применять как препарат дотации из-за его слабой эффективности и лекарственных взаимодействий на уровне цитохрома Р450. Наш положительный опыт применения низких доз ТТС фентанила 12,5 мкг/ч свидетельствует о целесообразности такой практики у пациентов с умеренной болью на фоне опухолей орофарингеальной зоны, не способных принимать пероральные препараты, а также при плохой переносимости трамадола (табл. 3)

Таблица 3. Предельно допустимое количество ТТС фентанила для выписывания на один рецепт* Примечание. * — таблица составлена в соответствии с нормативами, изложенными в приложении № 1 приказа Министерства здравоохранения РФ от 20.12.12 № 1175н с изменениями и дополнениями от: 02.12.13, 30.06.15, 21.04.16. [26].

Выписка препарата на рецептурном бланке

Препарат выписывается на рецептурном бланке формы № 148−1/у-88, № 148−1/у-04 (л), № 148−1/у-06 (л).

В соответствии с МНН пластыри фентанила следует выписывать следующим образом:

Rp: ТТS Fentanyli 25 mkg/h № 10 (десять)

S: по 1 пластырю на 3 суток

Максимальное количество препарата, выписываемое на одном рецептурном бланке, может быть увеличено при оказания медицинской помощи ым пациентам, но не более чем в 2 раза.

ОТС анальгетики-антипиретики для приема внутрь: механизм действия и профиль безопасности

Анальгетики-антипиретики (АА) являются одними из наиболее часто используемых препаратов в мире. Лидирующее место по продажам занимают препараты безрецептурного отпуска (OTC-препараты, over-the-counter, ОТС-АА): ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, метамизол, парацетамол. Эти анальгетики используются для симптоматического лечения головной, зубной боли, дисменореи, снижения температуры и т. д.

Как терапевтический, так и побочные эффекты АА связаны с ингибированием ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, циклооксигеназы (ЦОГ) [1]. В результате этого метаболизма под влиянием ЦОГ из арахидоновой кислоты образуются простагландины, а под влиянием другого фермента, липоксигеназы, — лейкотриены (рис.) [2]. Простагландины являются основными медиаторами воспаления, т. к. они [3]:

• сенсибилизируют нервные окончания к действию других медиаторов воспаления (гистамину, брадикинину и др.);
• повышают проницаемость сосудов и вызывают вазодилатацию, что приводит к развитию местных сосудистых реакций;
• являются факторами хемотаксиса для ряда иммунокомпетентных клеток, что способствует формированию воспалительных экссудатов;
• повышают чувствительность гипоталамического центра терморегуляции к пирогенному действию интерлейкина-1, что приводит к развитию лихорадочной реакции.

Простагландины не только вовлечены в процесс воспаления как одни из его медиаторов, но и играют важную роль в функционировании желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, почек и других жизненно важных органов и систем [4]. Ингибируя биосинтез простагландинов, АА не только приводят к уменьшению воспалительной или болевой реакции, но и к развитию побочных реакций со стороны указанных систем. Не так давно стали появляться сообщения еще об одном свойстве АА — их противоопухолевой активности [5]. Так, показано снижение риска развития карциномы прямой кишки и пищевода при регулярном длительном применении Аспирина [6, 7].

В настоящее время выделяют три изоформы ЦОГ — ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3. ЦОГ-1 является конститутивной, обладает функциональной активностью структурного фермента, постоянно присутствует в клетках, катализируя образование простагландинов, регулирующих физиологические функции в различных органах, например в слизистой оболочке желудка и бронхов, в почках. ЦОГ-2 является индуцируемой изоформой, поскольку она начинает функционировать и ее содержание увеличивается на фоне воспаления. Уровень ЦОГ-2 в нормальных условиях низкий и возрастает под влиянием цитокинов и других противовоспалительных агентов. Считается, что именно ЦОГ-2 принимает участие в синтезе «провоспалительных» простагландинов, потенциирующих активность медиаторов воспаления, таких как гистамин, серотонин, брадикинин [8]. В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие АА обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а побочные реакции — ЦОГ-1. ЦОГ-3 функционирует в структурах ЦНС. Проведенные исследования показали, что активность этого фермента ингибируется жаропонижающими препаратами, такими как парацетамол, фенацетин, антипирин, анальгин. Таким образом, ингибирование ЦОГ-3 может представлять основной центральный механизм, с помощью которого эти препараты уменьшают боль и, возможно, лихорадку [9].

Разработанные селективные ингибиторы ЦОГ-2 имеют достоверно меньшие побочные эффекты, чем неселективные АА, однако они не относятся к препаратам безрецептурного отпуска. Принципиально иной механизм действия, чем у других ОТС-АА, имеет парацетамол, который уже в небольших дозах селективно ингибирует изоформу ЦОГ-3 в структурах ЦНС и не влияет на ЦОГ в периферических тканях, что выгодно отличает этот препарат от других АА по профилю терапевтической безопасности и побочным эффектам [10]. В частности, препарат не обладает ульцерогенным действием, не провоцирует развитие бронхоспазма, не дает антиагрегантного или токолитического действия, однако противовоспалительный эффект у него практически отсутствует.

Побочные эффекты АА

АА имеют ряд достоверно зарегистрированных побочных эффектов:

• ульцерогенный;
• гематотоксический;
• аллергический;
• синдром Рея;
• гепатотоксический;
• влияние на сердечно-сосудистую и дыхательную системы.

Относительный риск развития побочных эффектов АА различен (табл. 1). Как следует из данных таблицы, наименьшим риском развития побочных эффектов обладает парацетамол. Метамизол наиболее часто вызывает развитие агранулоцитоза, что послужило поводом к запрету его использования в большинстве стран мира. Обычно у АА среди побочных эффектов первое место по частоте возникновения занимают язвы органов желудочно-кишечного тракта (в первую очередь желудка) и кровотечения из них. По данным гастроскопии частота изъязвления органов желудочно-кишечного тракта на прием АА может достигать 20% [12].

Развитие ульцерогенного эффекта АА связано с подавлением активности ЦОГ-2, локализованной в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. В результате снижается биосинтез простагландинов, что приводит к уменьшению продукции бикарбонатов и слизи и повышению секреции и обратной диффузии ионов водорода [14]. Наиболее часто эти побочные эффекты встречаются у пациентов групп риска:

• длительно принимающих АА или же большие дозы этих препаратов;
• имеющих в анамнезе язвенную болезнь;
• старше 60 лет;
• одновременно получающих глюкокортикоиды или антикоагулянты;
• инфицированных H. pylori;
• имеющих тяжелые сопутствующие заболевания (например, застойную сердечную недостаточность);
• злоупотребляющих алкоголем.

Разработанные быстрорастворимые или энтерорастворимые формы ацетилсалициловой кислоты должны были снизить частоту возникновения язв органов желудочно-кишечного тракта. Однако проведенные клинические испытания не выявили достоверного уменьшения частоты встречаемости данного побочного эффекта [15]. Вероятно, наблюдаемый результат связан с ингибированием ЦОГ слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта не только при местном действии АА, но при их персистенции в крови.

Самым тяжелым осложнением при применении ОТС-АА является гематотоксичность. Применение метамизола в 16 раз повышает риск развития агранулоцитоза. Поэтому в более чем 20 странах мира его использование запрещено. Однако до настоящего времени препарат используется в РФ. Вместе с тем существует мнение, что риск развития метамизол-индуцированного агранулоцитоза преувеличен, а наиболее серьезным побочным эффектом указанного препарата является его кардиотоксическое действие [16].

Редким, но тяжелым побочным эффектом при применении ацетилсалициловой кислоты является синдром Рея. Он характеризуется тяжелой энцефалопатией и жировой денегерацией печени. Обычно он возникает у детей (с пиком частоты встречаемости в 6 лет) после перенесенных вирусных инфекций [17]. При развитии синдрома Рея отмечается высокая летальность, которая может достигать 50%.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Многочисленными исследованиями было установлено, что кратковременное использование АА не представляет значительного риска развития артериальной гипертензии или роста сердечно-сосудистых заболеваний у здоровых лиц. Тем не менее, применение всех АА, кроме парацетамола, достоверно повышает риск развития сердечной недостаточности у пациентов с артериальной гипертензией и пожилых людей [18, 19].

Все ОТС-АА, кроме парацетамола, влияют на свертываемость крови, однако этот эффект вариабелен. Аспирин более селективен по отношению к ЦОГ-1, чем к ЦОГ-2, поэтому в низких дозах он селективно ингибирует образование тромбоксана А2, не влияя на биосинтез простагландина I2. Кроме того, в отличие от других АА, Аспирин более избирателен по отношению к тромбоцитарной ЦОГ-1. Его действие в малых дозах основано на селективном ингибировании синтеза тромбоксана, что, соответственно, снижает агрегацию тромбоцитов. Благодаря этому свойству Аспирин достоверно снижает вероятность развития внезапной сердечной смерти, инфаркта миокарда и инсульта среди пациентов группы риска [20].

В отличие от Аспирина, другие «традиционные» АА ингибируют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, т. е. биосинтез как тромбоксана А2, так и простагландина I2. Наличие влияния этих препаратов на профилактику тромбоза не установлено.

Блокируя биосинтез простагландинов в почках, все ОТС-АА, кроме парацетамола, влияют на водно-электролитный баланс и могут оказывать гипертензивное действие. Кроме того, из-за влияния на почечный биосинтез простагландинов резко возрастает вероятность взаимодействия АА с β-адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами АПФ и другими гипотензивными препаратами.

Влияние на дыхательную систему

Влияние на дыхательную систему АА наблюдается у лиц с т. н. аспириновым вариантом бронхиальной астмы [21]. Патогенез заболевания связан с ингибированием ЦОГ-2 бронхов под влиянием всех ОТС-АА, кроме парацетамола. В результате повышается биосинтез лейкотриенов, вызывающих развитие приступов экспираторного диспноэ. Данный эффект наиболее выражен у ацетилсалициловой кислоты. Заболевание характеризуется триадой признаков:

• полипозный риносинусит;
• приступы удушья;
• непереносимость нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).

Аспириновая астма может сочетаться с атопической, но может протекать и изолированно. Чаще данное заболевание встречается в возрасте 30–50 лет. Женщины болеют чаще мужчин. Частота встречаемости аспириновой астмы может достигать 40% заболеваний бронхиальной астмой.

Побочные реакции со стороны кожных покровов

Нестероидные противовоспалительные средства способны вызывать или усиливать псориаз. При этом нет четкой связи между применением Аспирина и возникновением псориаза и псориатического артрита. Однако длительное применение парацетамола и других АА (за исключением Аспирина) может повысить риск развития псориаза и псориатического артрита [22].

Кроме того, нередки негативные реакции при применении АА в виде крапивницы/отека Квинке, хотя на парацетамол указанные реакции встречаются довольно редко [23].

Применение АА во время беременности

Классические неселективные ингибиторы ЦОГ, включая Аспирин, не увеличивают риск врожденных пороков развития в организме человека. Однако применение их во второй половине беременности может повлиять на беременность и плод в связи с тем, что ингибиторы простагландинов оказывают сосудистые эффекты, в частности, могут вызвать сужение у плода ductus arteriosus и снижение почечного кровотока. Поэтому лечение ингибиторами ЦОГ необходимо прекращать на 32-й неделе беременности. Способность АА тормозить овуляцию и индуцировать выкидыш все еще находится в стадии обсуждения [24].

Наиболее безопасным анальгетиком для беременных является парацетамол [23].

По сравнению с другими АА парацетамол имеет наиболее широкий диапазон терапевтической безопасности и наименьшее число побочных эффектов. Он не вызывает язвообразования, не обладает токолитическим действием, не влияет на сердечно-сосудистую систему, не угнетает костно-мозговое кроветворение, не вызывает развитие бронхоспазма, хорошо переносится во время беременности, аллергические реакции возникают редко [23]. Однако у парацетамола есть побочное действие, не характерное для других АА. Это гепатотоксический эффект, возникающий при передозировке препарата, связанный с тем, что он не успевает связываться с глюкуроновой кислотой [25].

Из-за наиболее широкого профиля терапевтической безопасности парацетамола именно он является препаратом первого выбора при лечении лихорадочных состояний у детей. Его назначают в разовой дозе 10–15 мг/кг и суточной — до 60 мг/кг [26].

Взаимодействия ОТС-АА

В целом для ОТС-АА обычно характерно наличие небольшого количества лекарственных взаимодействий (табл. 2). Наименьшим числом лекарственных взаимодействий характеризуется парацетамол, наибольшим — ацетилсалициловая кислота. Основные ее взаимодействия связаны с изменением рН мочи, что приводит к нарушению элиминации многих лекарственных препаратов.

Используемые дозировки, алгоритм выбора препаратов

Как следует из приведенных в статье данных, в качестве препарата первого выбора в качестве жаропонижающего ОТС-НПВС может рассматриваться парацетамол, т. к. данный препарат с меньшей вероятностью вызывает побочные эффекты, чем другие препараты данной группы, что связано с особенностями его механизма действия (избирательное ингибирование ЦОГ в ЦНС). Кроме того, препарат имеет наименьшее число лекарственных взаимодействий и может использоваться даже в детском возрасте.

В последние годы произошел пересмотр обычно применяемых доз парацетамола. Традиционно у взрослых препарат назначается в дозе 500–650 мг на 1 прием per os, 3–4 приема в сутки. Однако недавно появилось сообщение о результатах исследования, проведенного на 500 пациентах. Было показано, что разовая доза препарата в 1 г эффективнее, чем 650 мг. При этом при назначении препарата 4 раза в сутки частота встречаемости побочных эффектов была одинаковой [27]. Таким образом, может быть рекомендована следующая схема приема парацетамола: 1 г на прием, 4 приема в сутки.

При неэффективности применения парацетамола или его непереносимости следующим препаратом выбора среди ОТС-АА является ибупрофен [28]. Во многих исследованиях показано, что безопасность и эффективность ибупрофена сравнима с таковой у более новых АА (коксибов), особенно при длительном применении (более 6 месяцев). Кроме того, при боли легкой и умеренной тяжести ибупрофен часто был эффективнее парацетамола и как анальгетик, и как антипиретик [29]. Обычно у взрослых препарат применяется в дозе по 400–600 мг per os 3–4 раза в сутки.

При неэффективности или непереносимости ибупрофена перорально назначают ацетилсалициловую кислоту или метамизол в дозе 500–1000 мг 2–3 раза в день или 250–500 мг 2–3 раза в день соответственно.

Литература

1. Lipsky L. P., Abramson S. B., Crofford L. et al. The classification of cyclooxygenase inhibitors // J Rheumatol. 1998; 25: 2298–2303.
2. Vane J. R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nature Nеw Biol. 1971; 231: 232–235.
3. Weissmann G. Prostaglandins as modulators rather than mediators of inflammation // J. Lipid Med. 1993; 6: 275–286.
4. DuBois R. N., Abramson S. B., Crofford L. et al. Cyclooxygenase in biology and disease // PASEB J. 1998; 12: 1063–1073.
5. Suthar S. K., Sharma N., Lee H. B., Nongalleima K., Sharma M. Novel dual inhibitors of nuclear factor-kappa B (NF-κB) and cyclooxygenase-2 (COX 2): synthesis, in vitro anticancer activity and stability studies of lantadene-non steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) conjugates // Curr Top Med Chem. 2014; 14 (8): 991-10-04.
6. Li P., Cheng R., Zhang S. Aspirin and esophageal squamous cell carcinoma: bedside to bench // Chin Med J (Engl). 2014; 127 (7): 1365–1369.
7. Schrör K., Rauch B. Aspirin in primary and secondary prevention of colorectal carcinomas // Med Monatsschr Pharm. 2013, Nov; 36 (11): 411–421.
8. Стуров Н. В., Кузнецов В. И. Клинико-фармакологическая характеристика НПВС для врача общей практики // Земский Врач. 2011. № 1. С. 11–14.
9. Chandrasekharan N. V., Dai H., Roos K. L., Evanson N. K., Tomsik J., Elton T. S., Simmons D. L. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002, Oct 15; 99 (21): 13926–13931. Epub. 2002, Sep 19.
10. Горчакова Н. А., Гудивок Я. С., Гунина Л. М. и др. Фармокология спорта. К.: Олимп. л-ра. 2010. 640 с.
11. Rainsford K., Willis C. Relationship of gastric mucosal damage induced in pigs by antiinflammatory drugs to their effects on prostaglandin production // Dig. Dis. Sci. 1982; 27: 624–635.
12. Roth S. H., Bennett R. E. Non steroidal anti-inflammatory drug gastropathy: recognition and response // Arch Int Med. 1987; 147: 2093–2100.
13. Martinez C., Weidman E. 11 th Int Conf Pharmacoepid. 1995.
14. Rainsford K., Willis C. Relationship of gastric mucosal damage induced in pigs by antiinflammatory drugs to their effects on prostaglandin production // Dig. Dis. Sci. 1982; 27: 624–635.
15. Кукес В. Г., Сычев Д. А. Клиническая фармакология ненаркотических анальгетиков // Клин. фармакол. тер. 2002. № 5. С. 1–5.
16. Jasiecka A., Ma?lanka T., Jaroszewski J. J. Pharmacological characteristics of metamizole // Pol J Vet Sci. 2014; 17 (1): 207–214.
17. Weissmann G. Aspirin // Sci. Am. 1991; 264: 84–90.
18. Page J., Henry D. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly patients: an underrecognized public health problem // Arch Int Med. 2000; 160; 777–784.
19. Khatchadourian Z. D., Moreno-Hay I., de Leeuw R. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and antihypertensives: how do they relate? // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2014, Jun; 117 (6): 697–703.
20. Antiplatelet Trialists’ Collaboration: Secondary prevention of vascular disease by prolonged antiplatelet treatment // Br Med J. 1988; 296: 320–331.
21. Kowalski M. L., Makowska J. S. Аспирин-зависимые заболевания органов дыхания. Современные подходы к диагностике и лечению // Allergy Clin. Immunol. Int. J. World Allergy Org. Russ. Ed. 2007. V. 2. № 1. P. 12–22.
22. Wu S., Han J., Qureshi A. A. Use of Aspirin, Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, and Aceta-minophen (Paracetamol), and Risk of Psoriasis and Psoriatic Arthritis: A Cohort Study // Acta Derm Venereol. 2014, Apr 2. doi: 10.2340/00015555–1855.
23. Graham G. G., Scott K. F., Day R. O. Tolerability of paracetamol // Drug Saf. 2005; 28 (3): 227–240.
24. Østensen M. E., Skomsvoll J. F. Anti-inflammatory pharmacotherapy during pregnancy // Expert Opin Pharmacother. 2004, Mar; 5 (3): 571–580.
25. Keith G. Hepatotoxicity of nonnarcotic analgesics // Amer. J. Med. 1998, 1 C, 13 S-19 S.
26. WHO. Pharmaceutical Newsletter, 1999, 5–6.
27. McQuay H. J., Edwards J. E., Moore R. A. // Am J Ther. 2000; 9: 179–187.
28. Протокол № 4 МЗ РФ от 9.10.2000.
29. Rainsford K. D. Ibuprofen: pharmacology, efficacy and saifty // Inflammofarmacol. 2009.

Ю. Б. Белоусов*, 1, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН К. Г. Гуревич**, доктор медицинских наук, профессор С. В. Чаусова*, кандидат медицинских наук

* ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва ** ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация

Оксикодон

Общие сведения.

Оксикодон был создан немецкими учеными из Франкфуртского университета Фройндом и Шпейером в 1916 г., которые синтезировали его из тебаина. Одной из целей этого проекта было создать производное тебаина, которое будет иметь анальгетическое действие сопоставимое с морфином и героином, но с меньшим аддиктивным потенциалом. Определенной степени эта цель была достигнута, так как оксикодон не имеет такого же непосредственного аддиктивного эффекта, как героин или морфин, и действует менее продолжительно. Первое клиническое применение препарата прошло в 1917 г., а с 1928 г. выпустила комбинированный препарат, содержащий оксикодон, скополамин и эфедрин. Эфедрин добавляли для уменьшения угнетающего действия на кровеносную и дыхательную системы. Оксикодон впервые начали применять в США в мае 1939 г., а с 1995 г. в США стали применять таблетки оксикодона длительного высвобождения для терапии боли.

Фармакология

Оксикодон является сильным опиоидом, по своим свойствам подобен морфину, но сильнее его в 1,5 раза. Биодоступность препарата при пероральном приеме составляет 75% (60—87%), начало действия — через 20—30 мин после перорального приема препарата быстрого высвобождения, а время достижения пиковой концентрации в плазме 1—1,5 ч. Период полувыведения из плазмы 3,5 ч, продолжительность действия 4—6 ч [27].

Работы по изучению этого препарата продолжаются до сих пор. Начиная с 1997 г. ведутся исследования, доказывающие, что оксикодон воздействует и на κ-опиоидные рецепторы, в отличие от морфина, который действует преимущественно на μ-опиоидные рецепторы [28].

Синергизм между морфином и оксикодоном был показан в исследованиях на животных и у человека, а препарат, который сочетает фиксированные дозы оксикодона и морфина в соотношении 1:1,5, находится в разработке [28—31].

Отдельные исследования дают основания полагать, что оксикодон обладает меньшим иммунодепрессивным эффектом, чем морфин. В проведенном ретроспективном исследовании у онкологических пациентов с хронической болью было доказано, что инфекционных осложнений было меньше у тех, кто получал оксикодон, чем в группе, получавшей морфин [32].

Метаболизм оксикодона и предостережения при его применении

Оксикодон метаболизируется главным образом путем образования нороксикодона посредством CYP3A4, но около 10% оксикодона превращается в оксиморфон посредством изофермента CYP2D6 [33, 34].

При пероральном приеме оксикодон имеет высокую биодоступность — 75%, что почти в 2 раза больше, чем у морфина. Это частично объясняет, почему оксикодон пероральный является более мощным, чем морфин пероральный [35, 36].

Около 20% оксикодона выводится с мочой без изменений. При умеренной печеночной недостаточности период полувыведения увеличивается примерно на 2 ч. При почечной недостаточности концентрация оксикодона в плазме увеличивается на 50%, а период полураспада удлиняется на 1 ч. Хотя, по мнению некоторых авторов, оксикодон не рекомендуется при тяжелой почечной недостаточности, он достаточно широко используется как альтернатива морфину при слабой и умеренной степени почечной недостаточности [37].

Мощное обезболивающее действие оказывает именно молекула оксикодона, а не его метаболиты, поэтому, как и фентанил, оксикодон является препаратом выбора при нарушениях функции почек, хотя выводится преимущественно с мочой, и выделительная функция почек напрямую влияет на уровень оксикодона в крови [38].

Для оксикодона свойственны те же побочные эффекты, какие были описаны при применении морфина. Однако, поскольку оксикодон воздействует на оба типа рецепторов (μ и κ), принято считать, что он оказывает большее стимулирующее действие, чем морфин.

Использование оксикодона должно сопровождаться профилактическим назначением слабительных, поскольку, подобно морфину, оксикодон сильно тормозит перистальтику кишечника.

С целью уменьшения серьезных побочных эффектов оксикодона, главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в конце прошлого века был создан комбинированный препарат оксикодон с налоксоном, где налоксону отведена роль антидота в конкурентном влиянии опиоида оксикодона на перистальтику кишечника. Поскольку налоксон имеет бóльшее сродство к опиоидным μ2-рецепторам, которые расположены в стенке кишечника, он блокирует их и не дает возможности воздействовать на них оксикодону. Таким образом, оксикодон активно всасывается в ЖКТ (до 75%) и поступает в системный кровоток, после чего оказывает основное обезболивающее действие, а налоксон, который практически не всасывается в ЖКТ (3%), обеспечивает хороший кишечный пассаж на фоне приема сильного опиоида. Применяется у неонкологических пациентов с умеренной и сильной болью, у онкологических больных для длительной опиоидной терапии. Препарат под брендовым названием таргин широко применяется в Америке и в Европе, зарегистрирован также в России и поступит для использования в 2021 г. Учитывая, что препарат впервые будет применяться в нашей стране, в представленном обзоре более подробно приведены правила его клинического использования [38].

Комбинированные препараты

• Ибуклин, имеющий в своем составе парацетамол и ибупрофен, быстро снимает боль и сохраняет длительный эффект.
• Темпалгин содержит анальгетик и транквилизатор темпидон, поэтому помимо устранения средней интенсивности зубных болей успокаивает нервную систему.
• Фаниган — активные вещества (диклофенак и парацетамол), входящие в состав лекарства, усиливают действие друг друга. Препарат оказывает сильное противовоспалительное и обезболивающее действие.

При зубной боли, прежде чем снять ее в домашних условиях, необходимо подробно ознакомиться с инструкцией принимаемых обезболивающих препаратов, учесть показания, противопоказания, возможные побочные эффекты.